microbeПроблемы особо опасных инфекцийProblems of Particularly Dangerous Infections0370-10692658-719XRussian Research Anti-Plague Institute “Microbe”10.21055/0370-1069-2016-2-95-101microbe-315Research ArticleБИОТЕХНОЛОГИЯ, ИММУНОЛОГИЯBIOTECHNOLOGY, IMMUNOLOGYЭкспериментальное обоснование внедрения культуральных технологий в производство антирабического иммуноглобулинаExperimental Substantiation of Cultural Technologies Introduction into Manufacturing of Anti-Rabies ImmunoglobulinАбрамоваЕ. Г.AbramovaE. G.rusrapi@microbe.ruГенераловС. В.GeneralovS. V.rusrapi@microbe.ruМатвееваЖ. В.MatveevaZh. V.rusrapi@microbe.ruЖулидовИ. М.ZhulidovI. M.rusrapi@microbe.ruНикифоровА. К.NikiforovA. K.rusrapi@microbe.ruКомиссаровА. В.KomissarovA. V.rusrapi@microbe.ruРоссийский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб»РоссияRussian Research Anti-Plague Institute “Microbe”Russian Federation2016200620160295101Copyright © Абрамова Е.Г., Генералов С.В., Матвеева Ж.В., Жулидов И.М., Никифоров А.К., Комиссаров А.В., 20162016Абрамова Е.Г., Генералов С.В., Матвеева Ж.В., Жулидов И.М., Никифоров А.К., Комиссаров А.В.Abramova E.G., Generalov S.V., Matveeva Z.V., Zhulidov I.M., Nikiforov A.K., Komissarov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://journal.microbe.ru/jour/article/view/315

В обзоре представлены основные итоги научно-исследовательской и опытно-конструкторской работы, выполненной при реализации федеральной целевой программы «Национальная система химической и биологической безопасности» (2009-2014) по разработке и внедрению культуральных технологий в производство антирабического иммуноглобулина. Освещены основные этапы разработки методологии масштабного культивирования фиксированного вируса бешенства, концентрирования культуральной жидкости, количественного обнаружения вируса бешенства с применением ПЦР, иммунизации продуцентов. Получение пилотных серий усовершенствованного антирабического иммуноглобулина, соответствующего нормативным требованиям на коммерческий препарат, свидетельствовало об эффективности разработанных биотехнологических, методологических приемов, а также разработанного проекта производственно-технологической документации.

The review provides information on the major outcomes of research and development work, performed within the frames of the Federal Target Program “National system of chemical and biological safety” (2009-2014), aimed at elaboration and introduction of cultural techniques into the manufacturing of anti-rabies immunoglobulin. Described are the key phases in methodology engineering, deployed for the large-scale cultivation of fixed rabies virus, concentration of cultural liquid, quantitation of rabies virus using PCR, and immunization of producers. Obtained pilot batches of the enhanced anti-rabies immunoglobulin, complying with normative requirements to commercial formulations, testify to the effectiveness of the developed biotechnological and methodological procedures, as well as of the designed engineering-manufacturing project documentation.

бешенствовирус бешенстваантирабический иммуноглобулинкультура клетокиммунизацияультрафильтрациястандартная операционная процедурапроизводственный регламентфармакопейная статьяrabiesrabies virusanti-rabies immunoglobulincell cultureimmunizationultra-filtrationstandard operational proceduremaster formulapharmacopoeial monographReferencesБарышников П.И., Грязин В.Н., Зайковская А.В. Современные проблемы бешенства животных. М.: КолосС; 2007. 81 с.Baryshnikov P.I., Gryazin V.N., Zaikovskaya A.V. [Current problems of rabies in animals]. M.: KolosS; 2007. 81 p.Брахт К., Каталевский Е.Е., Савельева С.П. Фильтрация кросс-флоу. Фармацевт. технол. и упаковка. 2009; 6: 47-51.Brakht K., Katalevsky E.E., Savel’eva S.P. [Cross-flow filtration]. Farmatsevt. Tekhnol. Upak. 2009; 6:47–51.Вялков А.И., Воробьев П.А., Сура М.В., Авксентьева М.В. Стандартные операционные процедуры (СОПы) как один из элементов управления качеством медицинской помощи. Пробл. стандартизации в здравоохран. 2005; 7:1-6.Vyalkov A.I., Vorob’ev P.A., Sura M.V., Avksent’eva M.V. [Standard operational procedures (SOPs) as one of the tools of health care quality management]. Probl. Standartiz. v Zdravookhran. 2005; 7:1–6.Генералов С.В., Абрамова Е.Г., Матвеева Ж.В., Жулидов И.М., Лобовикова О.А., Свинцов Р.А., Комиссаров А.В., Киреев М.Н., Никифоров А.К. Культуральный антиген в технологии получения антирабического иммуноглобулина из сыворотки крови лошади. Пробл. особо опасных инф. 2012; 4(114):65-8.Generalov S.V., Abramova E.G., Matveeva Zh.V., Zhulidov I.M., Lobovikova O.A., Svintsov R.A., Komissarov A.V., Kireev M.N., Nikiforov A.K. [Cultural antigen in the technology for anti-rabies immunoglobulin obtainment from equine blood serum]. Probl. Osobo Opasn. Infek. 2012; 4:65–8.Генералов С.В., Абрамова Е.Г., Матвеева Ж.В., Жулидов И.М., Свинцов Р.А. Крупномасштабное культивирование фиксированного вируса бешенства штамма Москва 3253 на перевиваемой линии клеток Vero (В): методы и сравнительный анализ. Биотехнол. 2014; 5:38-43.Generalov S.V., Abramova E.G., Matveeva Zh.V., Zhulidov I.M., Svintsov R.A. [Large-scale cultivation of fixed rabies virus, the strain Moscow 3253, on the finite Vero (B) cell line: methods and comparative analysis]. Biotekhnologiya. 2014; 5:38–43.Губенко Т.Л., Смирнова В.И. Совершенствование риванол-спиртового метода получения гамма-глобулина. Укр. биохим. журн. 1963; 5:747-54.Gubenko T.L., Smirnova V.I. [Enhancement of rivanol-ethanol method for gamma-globulin obtainment]. Ukr. Biokhim. Zh. 1963; 5:747–54.Дьяконова Е.В., Рубан Т.И. Принципы организации документов СМК на предприятии-производителе лекарственных средств. Сибирский мед. журн.(г. Томск) 2011; 26(2-2):100-2.D’yakonova E.V., Ruban T.I. [Principles of Quality Management System (QMS) protocol establishment at pharmaceutical product manufacturing enterprise]. Sibirskii Med. Zh.(Tomsk) 2011; 26(2-2):100–2.Матвеева Ж.В., Осина Н.А, Бугоркова Т.В., Абрамова Е.Г., Генералов С.В., Майоров Н.В., Никифоров А.К., Кутырев В.В. Способ количественного определения фиксированного вируса бешенства «Москва 3253». Патент 251177440 РФ. МПК C12Q1/06. Опубл. 10.04.14. Бюл. № 10.Matveeva Zh.V., Osina N.A., Bugorkova T.V., Abramova E.G., Generalov S.V., Mayorov N.V., Nikiforov A.K., Kutyrev V.V. [Method of fixed rabies virus “Moscow 3253” quantitation]. RF Patent 251177440. IPC C12Q1/06. 10.04.14.Каплан М.М., Копровски Н., редакторы. Методы лабораторных исследований по бешенству. Женева: ВОЗ; 1975. 360 с.Kaplan M.M., Koprovsky N., editors. [Methods of Laboratory Studies on Rabies]. Geneva: WHO; 1976. 360 p.Карпов С.П., Прегер С.М., Синельников Г.Е., Федоров Ю.В. Гипериммунные сыворотки. Томск; 1976. 380 с.Karpov S.P., Preger S.M., Sinel’nikov G.E., Fedorov Yu.V. [Hyper-Immune Sera]. Tomsk; 1976. 380 p.Мовсесянц А.А., Миронов А.Н., Ведерников В.А., Хадарцев О.С., Борисевич С.В. Проблема смертности людей от бешенства в Российской Федерации в 2010-2011 годах. Ведомости НЦ ЭСМП. 2012; 3:48-52.Movsesyants A.A., Mironov A.N., Vedernikov V.A., Khadartsev O.S., Borisevich S.V. [The problem of human mortality from rabies virus in the Russian Federation in 2010-2011]. Bulletin of the Scientific Center on Expertise of Medical Application Products. 2012; 3:48–52.Морозова О.В., Гришечкин А.Е., Бахвалова В.Н, Исаева Е.И., Подчерняева Р.Я. Динамика репродукции вируса клещевого энцефалита в культурах клеток. Вопр. вирусол. 2012; 57(2):40-3.Morozova O.V., Grishechkin A.E., Bakhvalova V.N., Isaeva E.I., Podchernyaeva R.Ya. [Dynamics of reproduction of tick-borne encephalitis virus in cell cultures]. Vopr. Virusol. 2012; 57(2):40–3.Плеханов В.И., Одиноченко Н.Г., Макаров М.Л., Балашов А.В., Баранович С.Ю., Барабаш В.И., Плеханова Л.А. Лечение больных с укушенными ранами. Усп. совр. естествознания. 2006; 12:71-2.Plekhanov V.I., Odinochenko N.G., Makarov M.L., Balashov A.V., Baranovich S.Yu., Barabash V.I., Plekhanova L.A. [Treatment of patients with bite wounds]. Uspekhi Sovr. Estestvoznaniya. 2006; 12:71–2.Реутская Л.А., Долголикова А.Н., Александрова Е.Л., Кугач В.В. Порядок разработки рабочих инструкций и операционных процедур. Вестник фармации. 2007; 3(37):10-5.Reutskaya L.A., Dolgolikova A.N., Aleksandrova E.L., Kugach V.V. [Procedure for the development of operational instructions and operational procedures]. Vestnik Farmatsii. 2007; 3(37):10–5.Селимов М.А. Бешенство. М.: Медицина; 1978. 336 с.Selimov M.A. [Rabies]. M.: Meditsina; 1978. 336 p.Сергеев В.А., Непоклонов Е.А., Алипер Т.И. Вирусы и вирусные вакцины. М.: Библионика; 2007. 524 с.Sergeev V.A., Nepoklonov E.A., Aliper T.I. [Viruses and Viral Vaccines]. M.: Biblionika; 2007. 524 p.Ситник Н.П., Загидуллин Н.В., Исрафилов А.Г., Еникеева Л.Ф., Мухачева А.В., Шафеева Р.С., Кунцевич Ю.Г., Петрова И.И. Способ получения высокоспецифичной гетерологичной антирабической сыворотки. Патент 2322503 РФ. МПК С12Р 21/00, А61К 39/42. Опубл. 20.04.08. Бюл. № 11.Sitnik N.P., Zagidullin N.V., Israfilov A.G., Enikeeva L.F., Mukhacheva A.V., Shafeeva R.S., Kuntsevich Yu.G., Petrova I.I. [Method for production of highly specific heterologous anti-rabies serum]. RF Patent 2322503. IPC C12P 21/00, A61K 39/42. 20.04.08.Цетлин Е.М., Волкова В.А. Отработка оптимальной схемы учета результатов при применении иммуноферментной тест-системы для определения антигенной активности культуральной антирабической вакцины. Вопр. вирусол. 1996; 1:21-4.Tsetlin E.M., Volkova V.A. [Validation of the optimum scheme for registration of results on the application of immune-enzymatic test-system for determination of antigenic activity of cultural anti-rabies vaccine]. Vopr. Virusol. 1996; 1:21–4.Чернов С.М., Цетлин Е.М., Ботвинкин А.Д., Романова Л.Н. Результаты использования прямого твердофазного иммуноферментного анализа для оценки специфической активности антирабических вакцин. Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1991; 5:30-3.Chernov S.M., Tsetlin E.M., Botvinkin A.D., Romanova L.N. [Effect of application of direct enzyme-linked immunoassay for the assessment of specific activity of anti-rabies vaccines]. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 1991; 5:30–3.Consales C.A., Valentini E., Albas A., Mendonca R., Fuches R., Soares M.A., Pereira C.A. The preparation of cultured rabies virus and the production of antiserum for human use. J. Biol. Stand. 1988; 16: 27-32. DOI: 10.1016/0092-1157(88)90026-1.Consales C.A., Valentini E., Albas A., Mendonca R., Fuches R., Soares M.A., Pereira C.A. The preparation of cultured rabies virus and the production of antiserum for human use. J. Biol. Stand. 1988; 16: 27–32. DOI: 10.1016/0092-1157(88)90026-1.Goel S.K., Sharma S., Singh U. Antibody response to purified chick embryo cell vaccine in equines for production of equine rabies immune globulin. Biologicals. 2003; 31:233-6. DOI: 10.1016/S1045-1056(03)00059-9.Goel S.K., Sharma S., Singh U. Antibody response to purified chick embryo cell vaccine in equines for production of equine rabies immune globulin. Biologicals. 2003; 31:233–6. DOI: 10.1016/S1045-1056(03)00059-9.Guidance for Preparing Standard Operating Procedures (SOPs). U.S. EPA; 2007. 60 p.Guidance for Preparing Standard Operating Procedures (SOPs). U.S. EPA; 2007. 60 p.Karliner J.S., Belaval G.S. Incidence of reactions following administration of antirabies serum: a study of 526 cases. JAMA. 1965;193: 359-62. DOI: 10.1001/jama.1965.03090050035009.Karliner J.S., Belaval G.S. Incidence of reactions following administration of antirabies serum: a study of 526 cases. JAMA. 1965;193: 359–62. DOI: 10.1001/jama.1965.03090050035009.Kosinova E., Psikal I., Robesova B., Kovarcik K. Real-time PCR for quantitation of bovine viral diarrheavirus RNA using SYBR Green I fluorimetry. Veterinarni medicina. 2007; 52(6): 253-61.Kosinova E., Psikal I., Robesova B., Kovarcik K. Real-time PCR for quantitation of bovine viral diarrheavirus RNA using SYBR Green I fluorimetry. Veterinarni medicina. 2007; 52(6): 253–61.Meslin F.-X., Kaplan M.M., Koprowski H., editors. Laboratory techniques in rabies. Geneva: WHO; 1996. 469 p.Meslin F.-X., Kaplan M.M., Koprowski H., editors. Laboratory techniques in rabies. Geneva: WHO; 1996. 469 p.Luekrajan T., Wangsai J., Phanuphak P. Production of antirabies serum of equine origin. In.: Laboratory techniques in rabies. Geneva: WHO; 1996. P. 401-4.Luekrajan T., Wangsai J., Phanuphak P. Production of antirabies serum of equine origin. In.: Laboratory techniques in rabies. Geneva: WHO; 1996. P. 401–4.Ozkan O., Aylan O., Ates C., Celebi B. Production of heterolog anti-rabies immune sera. Etlik Veteriner Mikrobiyoloji Dergisi. 2004; 15:49-54.Ozkan O., Aylan O., Ates C., Celebi B. Production of heterolog anti-rabies immune sera. Etlik Veteriner Mikrobiyoloji Dergisi. 2004; 15:49–54.Radonic A., Thulke S., Bae H., Müller M., Siegert W., Nitssche A. Reference gene selection for quantitative realtime PCR analysis in virus infected cells: SARS corona virus, Yellow fever virus, Human Herpesvirus-6, Cameplox virus and Cytomegalovirus infections. Virol. J. 2005; 2:7. DOI: 10.1186/1743-422X-2-7.Radonic A., Thulke S., Bae H., Müller M., Siegert W., Nitssche A. Reference gene selection for quantitative realtime PCR analysis in virus infected cells: SARS corona virus, Yellow fever virus, Human Herpesvirus-6, Cameplox virus and Cytomegalovirus infections. Virol. J. 2005; 2:7. DOI: 10.1186/1743-422X-2-7.Silva A., Deldago I., Sousa M., Carrondo M., Alves P. Scalable culture systems using different cell lines for the production of Peste des Petis ruminants vaccine. Vaccine. 2008; 2:3305-11. DOI: 10.1016/j.vaccine.2008.03.077.Silva A., Deldago I., Sousa M., Carrondo M., Alves P. Scalable culture systems using different cell lines for the production of Peste des Petis ruminants vaccine. Vaccine. 2008; 2:3305–11. DOI: 10.1016/j.vaccine.2008.03.077.WHO Expert Consultation on Rabies: second report. WHO technical report series 982. Geneva: WHO; 2013. 139 p.WHO Expert Consultation on Rabies: second report. WHO technical report series 982. Geneva: WHO; 2013. 139 p.Wilde H., Chomchey P., Prakongsri S., Puyaratabanhu P., Chutivongse S. Adverse effects of equine rabies immune globulin. Vaccine. 1989; 7:10-1. DOI: 10.1016/0264-410X(89)90003-0.Wilde H., Chomchey P., Prakongsri S., Puyaratabanhu P., Chutivongse S. Adverse effects of equine rabies immune globulin. Vaccine. 1989; 7:10–1. DOI: 10.1016/0264-410X(89)90003-0.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.