Характеристика связанных с HBsAg-негативной формой заболевания мутаций вируса гепатита В у пациентов гемодиализных центров

Цель работы – охарактеризовать мутации в геноме вируса гепатита В (ВГВ ), связанные с HBsAg-негативной формой заболевания, у пациентов, получающих заместительную терапию гемодиализом. Материалы и методы. Материалом исследования служили образцы плазмы крови пациентов из гемодиализных центров Санкт-Петербурга, Россия (173 образца) и Белграда, Сербия (108 образцов), которые тестировали на наличие серологических и молекулярно-генетических маркеров вируса гепатита В с последующим полногеномным секвенированием и определением значимых мутаций. Результаты и обсуждение. Антитела к гепатиту В выявили у 7,5 и 11,1 % пациентов из Санкт-Петербурга и Белграда соответственно, а HBsAg – в 1,1 % случаев в группе из России и в 0,9 % – из Сербии. ДНК ВГВ как у пациентов из Санкт-Петербурга, так и из Белграда обнаружили в 2,8 % исследуемых проб. Филогенетический анализ девяти вирусных изолятов показал, что преобладал вирус генотипа D (88,9 %) по сравнению с генотипом А (11,1 %). Среди образцов, полученных от пациентов из Санкт-Петербурга, четыре относились к субгенотипу D2, а один – генотипу D3. Четыре образца от больных из Белграда относились к субгенотипам D1, D2, D3, A2. При анализе нуклеотидных последовательностей ВГВ во всех случаях выявлены мутации в MHR-регионе и только в HBsAg-негативных изолятах – в области 124–147 аминокислот, в том числе мутации P120T, R122K, A128V, Q129R, M133I, G145R, влияющие на распознавание HBsAg анти-HBs-антителами и связанные с устойчивостью вируса к вакцине. Результаты исследования указывают на сохранение проблемы передачи возбудителей гемоконтактных вирусных гепатитов в отделениях гемодиализа Российской Федерации и Республики Сербия. Распространенность скрытой формы хронического гепатита В и мутаций вакцинного бегства во всех выявленных случаях свидетельствует о необходимости обратить внимание на встречаемость мутантных вариантов возбудителя у пациентов гемодиализных центров.

1. Строков А.Г., Гуревич К.Я., Ильин А.П., Денисов А.Ю., Земченков А.Ю., Андрусев А.М., Шутов Е.В., Котенко О.Н., Злоказов В.Б. Лечение пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии (ХБП 5) методами гемодиализа и гемодиафильтрации. Клинические рекомендации. Нефрология. 2017; 21(3):92–111. DOI: 10.24884/1561-6274-2017-3-92-111.

2. Bernieh B. Viral hepatitis in hemodialysis: An update. J. Transl. Int. Med. 2015; 3(3):93–105. DOI: 10.1515/jtim-2015-0018.

3. Lezaic V., Stosovic M., Marinkovic J., Rangelov V., Djukanovic L. Hepatitis B and hepatitis C virus infection and outcome of hemodialysis and kidney transplant patients. Ren. Fail. 2008; 30(1):81–7. DOI: 10.1080/08860220701742211.

4. Raimondo G., Locarnini S., Pollicino T., Levrero M., Zoulim F., Lok A.S.; Taormina Workshop on Occult HBV Infection Faculty Members. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2019; 71(2):397–408. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.03.034.

5. Awad G., Roch T., Stervbo U., Kaliszczyk S., Stittrich A., Hörstrup J., Cinkilic O., Appel H., Natrus L., Gayova L., Seibert F., Bauer F., Westhoff T., Nienen M., Babel N. Robust hepatitis B vaccine-reactive T cell responses in failed humoral immunity. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2021; 21:288–98. DOI: 10.1016/j.omtm.2021.03.012.

6. Edey M., Barraclough K., Johnson D.W. Review article: Hepatitis B and dialysis. Nephrology (Carlton). 2010; 15(2):137–45. DOI: 10.1111/j.1440-1797.2009.01268.x.

7. Adane T., Getawa S. The prevalence and associated factors of hepatitis B and C virus in hemodialysis patients in Africa: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021. 16(6):e0251570. DOI: 10.1371/journal.pone.0251570.

8. Tang Y., Liu X., Lu X., He Q., Li G., Zou Y. Occult Hepatitis B Virus Infection in Maintenance Hemodialysis Patients: Prevalence and Mutations in “a” Determinant. Int. J. Med. Sci. 2020; 17(15):2299–305. DOI: 10.7150/ijms.49540.

9. Серикова Е.Н., Семенов А. В., Останкова Ю.В., Тотолян Арег А. Метод выявления вируса гепатита В в плазме крови при низкой вирусной нагрузке с использованием ПЦР в режиме реального времени. Клиническая лабораторная диагностика. 2021; 66(1):59–64. DOI: 10.18821/0869-2084-2021-66-1-59-64.

10. Ostankova Yu.V., Semenov A.V., Zueva E.B., Totolian Areg A. The First Cases of Hepatitis B Virus Subgenotype D4 Detection in Patients with Chronic, Acute, and Occult Hepatitis B in the Russian Federation. Mol. Genet. Microbiol. Virol. 2020; 35(4):221–8. DOI: 10.3103/S0891416820040072.

11. Lazarevic I., Cupic M., Delic D., Svirtlih N.S., Simonovic J., Jovanovic T. Distribution of HBV genotypes, subgenotypes and HBsAg subtypes among chronically infected patients in Serbia. Arch. Virol. 2007; 152(11):2017–25. DOI: 10.1007/s00705-007-1031-0.

12. Мукомолов С.Л., Левакова И.А., Синайская Е.В., Сулягина Л.Г., Кислый П.Н., Тимаховская Г.Ю., Иванова Н.В., Старосельский К.Г., Ряснянский В.Ю. Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В и С в отделениях гемодиализа в Санкт-Петербурге в современный период. Часть 1. Регистрация гемоконтактных вирусных гепатитов и серологические маркеры вирусных гепатитов В и С у пациентов отделений гемодиализа. Инфекция и иммунитет. 2011; 1(2):143–50. DOI: 10.15789/2220-7619-2011-2-143-150.

13. Aghakhani A., Banifazl M., Kalantar E., Eslamifar A., Ahmadi F., Razeghi E., Atabak S., Amini M., Khadem-Sadegh A., Ramezani A. Occult hepatitis B virus infection in hemodialysis patients with isolated hepatitis B core antibody: a multicenter study. Ther. Apher. Dial. 2010; 14(3):349–53. DOI: 10.1111/j.1744-9987.2009.00798.x.

14. Samadi E., Mirshahabi H., Motamed N., Sadeghi H. Prevalence of Occult Hepatitis B Virus Infection in Hemodialysis Patients Using Nested PCR. Rep. Biochem. Mol. Biol. 2020; 9(1):82–8. DOI: 10.29252/rbmb.9.1.82.

15. Hashemi S.J., Hajiani E., Masjedizadeh A.R., Makvandi M., Shahbazian H., Shayesteh A.A., Karimi M. A case-control study on occult hepatitis B infection in chronic hemodialysis patients from South-West of Iran. Govaresh. 2015; 20(2):135–40.

16. Zerbini A., Pilli M., Boni C., Fisicaro P., Penna A., Di Vincenzo P., Giuberti T., Orlandini A., Raffa G., Pollicino T., Raimondo G., Ferrari C., Missale G. The characteristics of the cell-mediated immune response identify different profiles of occult hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 2008; 134(5):1470–81. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.02.017.

17. Minuk G.Y., Sun D.F., Greenberg R., Zhang M., Hawkins K., Uhanova J., Gutkin A., Bernstein K., Giulivi A., Osiowy C. Occult hepatitis B virus infection in a North Americanadult hemodialysis patient population. Hepatology. 2004; 40(5):1072–7. DOI: 10.1002/hep.20435.

18. Colagrossi L., Hermans L.E., Salpini R., Di Carlo D., Pas S.D., Alvarez M., Ben-Ari Z., Boland G., Bruzzone B., Coppola N., Seguin-Devaux C., Dyda T., Garcia F., Kaiser R., Köse S., Krarup H., Lazarevic I., Lunar M.M., Maylin S., Micheli V., Mor O., Paraschiv S., Paraskevis D., Poljak M., Puchhammer-Stöckl E., Simon F., Stanojevic M., Stene-Johansen K., Tihic N., Trimoulet P., Verheyen J., Vince A., Lepej S.Z., Weis N., Yalcinkaya T., Boucher C.A.B., Wensing A.M.J., Perno C.F., Svicher V.; HEPVIR working group of the European Society for translational antiviral research (ESAR). Immune-escape mutations and stop-codons in HBsAg develop in a large proportion of patients with chronic HBV infection exposed to anti-HBV drugs in Europe. BMC Infect. Dis. 2018; 18(1):251. DOI: 10.1186/s12879-018-3161-2.

19. Chaouch H., Taffon S., Villano U., Equestre M., Bruni R., Belhadj M., Hannachi N., Aouni M., Letaief A., Ciccaglione A.R. Naturally occurring surface antigen variants of hepatitis B virus in Tunisian patients. Intervirology. 2016; 59(1):36–47. DOI: 10.1159/000445894.

20. Almeida R.W., Mello F.C.D.A., Menegoy I.V., Santo M.P.D.E., Ginuíno C.F., Sousa P.S.F., Villar L.M., Lampe E., Lewis-Ximenez L.L. Detection and molecular characterisation of a diagnosis escape variant associated with occult hepatitis B virus in Brazil. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2017; 112(7):485–91. DOI: 10.1590/0074-02760160477.

21. Lazarevic I. Clinical implications of hepatitis B virus mutations: recent advances. World J. Gastroenterol. 2014; 20(24):7653–64. DOI: 10.3748/wjg.v20.i24.7653.