Сравнение эффективности различных схем применения рекомбинантных векторных вакцин против лихорадки Эбола на основе вируса вакцины, штамм MVA

Цель обзора – оценка применения вакцин на основе вируса вакцины, штамм MVA, и аденовирусных векторов для профилактики болезни, вызываемой вирусом Эбола. Рассмотрены рекомбинантные штаммы MVA, экспрессирующие антигенные детерминанты представителей семейства филовирусов как возможные кандидаты в вакцинные препараты. Применение этого вируса в качестве вакцинного вектора обусловлено отсутствием противооспенного популяционного иммунитета и его безопасностью для здоровых взрослых волонтеров, для детей, подростков и лиц, больных туберкулезом, людей в возрасте 56–80 лет, лиц, больных атопическим дерматитом, СПИДом. Кроме того, иммунизация вакциной на основе вируса вакцины, штамм MVA, не вызывает осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Доклиническая оценка иммуногенности и защитной эффективности проводилась на иммунокомпетентных и иммунокомпромиссных мышах, морских свинках, адаптированных к вирусу Эбола, обезьянах макаках-резусах и макаках cynomolgus. Представлены результаты экспериментов по созданию вакцин, экспрессирующих либо только вирусный гликопротеин, либо вирусный гликопротеин и структурный белок Vp40. Поскольку вспышки лихорадки Эбола и других филовирусных инфекций трудно спрогнозировать, были созданы мультивалентные вакцины, которые будут защищать против всех филовирусных видов. Клинические испытания по применению в одном и том же эксперименте вакцин на основе рекомбинантных аденовирусных векторов и штамма MVA подтвердили более выраженную безопасность вакцин на основе рекомбинантного штамма MVA. Результаты индуцированного гуморального и Т-клеточного иммунных ответов показали, что этот вектор целесообразнее применять в качестве бустерного при гетерологичной прайм/бустерной схеме иммунизации. Оценены схемы вакцинации для формирования сильного длительного иммунитета. Эпидемиологическое моделирование установило, что профилактическая иммунизация, вызывающая длительный иммунитет у здорового населения в местах с высоким эпидемическим риском, будет предпочтительнее для ограничения будущих вспышек по сравнению с кольцевой иммунизацией, что было показано в кампании по ликвидации натуральной оспы в мире. Повышенный уровень иммунитета, индуцируемый при прайм/бустерной схеме иммунизации, сохраняющийся в течение длительного времени, будет иметь преимущество над ускоренной кольцевой иммунизацией, когда длительность защиты является более важным фактором, чем скорость, с которой эта защита формируется.

1. [Corporate Author]. Ebola haemorrhagic fever in Zaire, 1976. Report of an International Commission. Bull. World Health Organ. 1978; 56(2):271–93.

2. Leroy E.M., Kumulungui B., Pourrut X., Rouquet P., Hassanin A., Yaba P., Délicat A., Paweska J.T., Gonzalez J.P., Swanepoel R. Fruit bats as reservoirs of Ebola virus. Nature. 2005; 438(7068):575–6. DOI: 10.1038/438575a.

3. World Health Organization. Ebola Virus Disease. Situation Report. 26 May 2016. Available from: http://apps.who..int/iris/bitstream/10665/206924/1/ebolasitrep26May2016eng.pdf?ua=1.

4. Wong G., Mendoza E.J., Plummer F.A., Gao G.F., Kobinger G.P., Qiu X. From bench to almost bedside: the long road to a licensed Ebola virus vaccine. Expert Opin. Biol. Ther. 2018; 18(2):159–73. DOI: 10.1080/14712598.1018.1404572.

5. Dolzhikova I.V., Tokarskaya E.A., Dzharullaeva A.S., Tukhvatulin A.I., Shcheblyakov D.V., Voronina O.L., Syromyatnikova S.I., Borisevich S.V., Pantyukhov V.B., Babira V.F., Kolobukhina L.V., Naroditsky B.S., Logunov D.Y., Gintsburg A.L. Virus-vectored Ebola vaccines. Acta Naturae. 2017; 9(3):4–11.

6. Sridhar S. Clinical development of Ebola vaccines. Ther. Adv. Vaccines. 2015; 3(5-6):125–38. DOI: 10.1177/2051013615611017.

7. Frey S.E., Winokur P.L., Salata R.A., EL-Kamary S.S., Turley C.B., Walter E.B. Jr, Hay C.M., Newman F.K., Hill H.R., Zhang Y., Chaplin P., Tary-Lehmann M., Belshe R.B. Safety and immunogenicity of IMVAMUNE® smallpox vaccine using different strategies for a post event scenario. Vaccine. 2013; 31(29):3025–33. DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.04.050.

8. Ndiaye B.P., Thieneman F., Ota M., Landry B.S., Camara M., Dieye S. Safety, immunogenicity, and efficacy of the candidate tuberculosis vaccine MVA85A in healthy adults infected with HIV-1: a randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. Respir. Med. 2015; 3(3):190–200. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00037-5.

9. Greenberg R.N., Hay C.M., Stapleton J.T., Marbury T.C., Wagner E., Kreitmeir E., Röesch., von Krempelhuber A., Young P., Nichols R., Meuer T.P., Schmidt D., Weigl J., Virgin G., Arndtz-Wiedemann N., Chaplin P. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial investigating the safety and immunogenicity of modified vaccinia Ankara smallpox vaccine (MVA-BN®) in 56–80-year-old subjects. PloS One. 2016; 11(6):e0157335. DOI: 10/1371/journal.pone.0157335.

10. Greenberg R.N., Hurley M.Y., Dinh V.D., Mraz S., Vera J.G., von Bredow D., von Krempelhuber A., Roesch S., Virgin G., Arndtz-Wiedemann N., Meyer T.P., Schmidt D., Nichols R., Young P., Chaplin P. A multicenter, open-label, controlled phase II study to evaluate safety and immunogenicity of MVA small-pox vaccine (IMVAMUNE) in 18–40 year old subjects with diagnosed atopic dermatitis. PloS One. 2015; 10(10):e0138348. DOI: 10/1371/journal.pone.0138348.

11. Greenberg R.N., Overton E.T., Haas D.W., Frank I., Goldman M., von Krempelhuber A., Virgin G., Bädeker N., Vollmar J., Chaplin P. Safety, immunogenicity, and surrogate markers of clinical efficacy for modified vaccinia Ankara as a smallpox vaccine in HIV-infected subjects. J. Infect. Dis. 2013; 207(5):749–58. DOI: 10.1093/infdis/jis753.

12. Overton E.T., Stapleton J., Frank I., Haasler S., Goepfert P.A., Barker D., Wagner E., von Krempelhuber A., Virgin G., Meyer T.P., Müller J., Bädeker N., Grünert R., Young P., Rösch S., Maclennan J., Arndtz-Wiedemann N., Chaplin P. Safety and immunogenicity of modified vaccinia Ankara-Bavarian Nordic smallpox vaccine in vaccinia-naive and experienced human immunodeficiency virus-infected individuals: An open-label, controlled clinical phase II trial. Open Forum Infect. Dis. 2015; 2(2):ofv040. DOI: 10/1093/ofid/ofv040.

13. Zitzman-Roth E.-M., von Sonnenburg F., de la Motte S., Arndtz-Wiedemann N., von Krempelhuber A., Uebler N., Vollmar J., Virgin G., Chaplin P. Cardiac safety of modified vaccinia Ankara for vaccination against smallpox in a young, healthy study population. PloS One. 2015; 10(4):e0122653. DOI: 10.1371//journal.pone.0122653.

14. Lázaro-Frías A., Gómez-Medina S., Sánchez-Sampedro L., Ljungberg K., Ustav M., Liljeström P., Muñoz-Fontela C., Esteban M., García-Arriaza J. Distinct immunogenicity and efficacy of pox-virus-based vaccine candidates against Ebola virus expressing GP and VP40 proteins. J. Virol. 2018; 92(11):e00363-18. DOI: 10.1128/JVI.00363-18.

15. Domi A., Feldman F., Basu R., McCurley N., Shifflett K., Emanuel J., Hellerstein M.S., Guirakhoo F., Orlandi C., Flinko R., Lewis G.K., Hanley P.W., Feldmann H., Robinson H.L., Marzi A. A single dose of modified vaccinia Ankara expressing Ebola virus like particles protects nonhuman primates from lethal Ebola virus challenge. Sci. Rep. 2018; 8(1):864. DOI: 10.1038/s41598-017-19041-y.

16. Schweneker M., Laimbacher A.S., Zimmer G., Wagner S., Schraner E.M., Wolferstätter M., Klingenberg M., Dirmeier U., Steigerwald R., Lauterbach H., Hochrein H., Chaplin P., Suter M., Hausmann J. Recombinant modified vaccinia virus Ankara geeing Ebola virus-like particles. J. Virol. 2017; 91(11):e00343-17. DOI: 10.1128/JVI.00343-17.

17. Callendret B., Vellinga J., Wunderlich K., Rodrigues A., Steigerward R., Dirmeier U., Cheminay C., Volkmann A., Brasel T., Carrion R., Giavedoni L.D., Patterson J.L., Mire C.E., Geisbert T.W., Hooper J.W., Weijtens M., Hartkoorn-Pasma J., Custers J., Grazia Pau M., Schuitemaker H., Zahn R. A prophylactic multivalent vaccine against different filovirus species is immunogenetic and provides protection from lethal infections with Ebolavirus and Marburgvirus species in non-human primates. PloS One. 2018; 13(2):e0192312. DOI: 10.1371/journal.pone.0192312.

18. Hensley L.E., Mulangu S., Asiedu C., Johnson J., Honko A.N., Stanley D., Fabozzi G., Nichol S.T., Ksiazek T.G., Rollin P.E., Wahl-Jensen V., Bailey M., Jahrling P.B., Roederer M., Koup R.A., Sullivan N.J. Demonstration of cross-protective vaccine immunity against an emerging pathogenic Ebolavirus species. PloS Pathog. 2010; 6(5):e1000904. DOI: 10.1371/journal.ppat.1000904.

19. Tapia M.D., Sow S.O., Lyke K.E., Haidara F.C., Diallo F., Doumbia M., Traore A., Coulibaly F., Kodio M., Onwuchekwa U., Sztein M.B., Wahid R., Campbell J.D., Kieny M.P., Moorthy V., Imoukhuede E.B., Rampling T., Roman F., De Ryck I., Bellamy A.R., Dally L., Mbaya O.T., Ploquin A., Zhou Y., Stanley D.A., Bailer R., Koup R.A., Roederer M., Ledgerwood J., Hill A.V.S., Ballou W.R., Sullivan N., Graham B., Levine M.M. Use of ChAd3-EBO-Z Ebola virus vaccine in Malian and US adults, and boosting of Malian adults with MVA-BN-Filo: a phase 1, single-blind, randomised trial, a phase 1b, open-label and double-blind, dose-escalation trial, and a nested, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. Infect. Dis. 2016; 16(1):31–42. DOI: 10.1016/S1473-3099(15)00362-X.

20. Stanley D.A., Honko A.N., Asiedu C., Trefry J.C., Lau-Kilby A.W., Johnson J.C., Hensley L., Ammendola V., Abbate A., Grazioli F., Foulds K.E., Cheng C., Wang L., Donaldson M.M., Colloca S., Folgori A., Roederer M., Nabel G.J., Mascola J., Nicosia A., Cortese R., Koup R.A., Sullivan N.J. Chimpanzee adenovirus vaccine generates acuate and durable protective immunity against Ebolavirus challenge. Nat. Med. 2014; 20(10):1126–29. DOI: 10.1038/nm.3702.

21. Plotkin S.A., Gilbert P.B. Nomenclature for immune correlates of protection after vaccination. Clin. Infect. Dis. 2012; 54(11):1615–7. DOI: 10.1093/cid/cis238.

22. Venkatraman N., Ndiaye B.P., Bowyer G., Wade D., Sridhar S., Wright D., Powlson J., Ndiaye I., Dièye S., Thompson C., Bakhoum M., Morter R., Capone S., Del Sorbo M., Jamieson S., Rampling T., Datoo M., Roberts R., Poulton I., Griffiths O., Ballou W.R., Roman F., Lewis D.J.M., Lawrie A., Imoukhuede E., Gilbert S.C., Dieye T.N., Ewer K.J., Mboup S., Hill A.V.S. Safety and immunogenicity of a heterologous prime-boost Ebola virus vaccine regimen in healthy adults in the United Kingdom and Senegal. J. Infect. Dis. 2019; 219(8):1187–97. DOI: 10.1093/infdis/jiy639.

23. Dahlke C., Lunemann S., Kasonta R., Kreuels B., Schmiedel S., Ly M.L., Fehling S.K., Strecker T., Becker S., Altfeld M., Sow A., Lohse A.W., Muñoz-Fontela C., Addo M.M. Comprehensive characterization of cellular immune responses following Ebola virus infection. J. Infect. Dis. 2017; 215(2):287–92. DOI: 10.1093/infdis/jiw508.

24. Milligan I.D., Gibani M.M., Sewell R., Clutterbuck E.A., Campbell D., Plested E., Nuthall E., Voysey M., Silva-Reyes L., McElrath M.J., De Rosa S.C., Frahm N., Cohen K.W., Shukarev G., Orzabal N., van Duijnhoven W., Truyers C., Bachmayer N., Splinter D., Samy N., Pau M.G., Schuitemaker H., Luhn K., Callendret B., Van Hoof J., Douoguih M., Ewer K., Angus B., Pollard A.J., Snape M.D. Safety and immunogenicity of novel adenovirus type 26 – and modified vaccinia Ankara – vectored Ebola vaccine: A randomized clinical trial. JAMA. 2016; 315(15):1610–23. DOI: 10.1001jama.2016.4218.

25. Coltart C.E.M., Johnson A.M., Whitty C.J.M. Role of healthcare workers in early epidemic spread of Ebola: policy implication of prophylactic compared to reactive vaccination policy in outbreak prevention and control. BMC Med. 2015; 13:271. DOI: 10.1186/s12916-015-0477-2.