Эволюция Yersinia pestis как возбудителя трансмиссивной болезни, переносимой с помощью артропод

В обзоре обобщены данные современных отечественных и зарубежных исследований по механизмам эволюционной адаптации возбудителя чумы к трансмиссивному распространению с помощью артропод. Приведены сведения по молекулярным основам быстрого образования высокопатогенной бактерии за счет приобретения новой генетической информации; структурно-функциональным изменениям генома, вызвавшим нарушение функциональности некоторых генов, препятствующих выживанию в переносчике. Рассматривается стадия сложного жизненного цикла возбудителя, связанная с особенностями пребывания в организме переносчика и выработанной им тактикой уклонения от действия образуемых блохой антибактериальных веществ. Обсуждается значение образования биопленки для эффективной трансмиссии возбудителя. Рассматривается сложный каскад транскрипционных регуляторов биопленки у Yersinia pestis, включающих активаторы и репрессоры образования биопленок, а также регуляторы синтеза или модификации/транспортировки экзополисахарида. Подробно описан hms-зависимый механизм образования биопленки у Y. pestis, а также воздействие на образование биопленки через регуляцию генов, связанных с липополисахаридом, и его роли в модификации и транспортировке экзополисахарида биопленки. Приводятся данные собственных исследований по вариабельности генов, участвующих в образовании биопленки, у основного подвида в сравнении с неосновными подвидами возбудителя чумы, а также по способности штаммов разных подвидов образовывать биопленку не только в преджелудке блохи, но и на кутикуле почвенных нематод отрядов Tylenchida и Rhabditida, рода Panagrolaimus. Последнее позволяет предположить возможное участие почвенных и энтомопаразитических нематод в выносе биопленок Y. pestis из почвенного в наземный биоценоз природного очага чумы.

1. Попова А.Ю., Кутырев В.В., редакторы. Атлас природных очагов чумы России и зарубежных государств. Калининград: РА Полиграфычъ; 2022. 348 с.

2. Adeolu M., Alnajar S., Naushad S., Gupta R.S. Genomebased phylogeny and taxonomy of the ‘Enterobacteriales’: proposal for Enterobacterales ord. nov. divided into the families Enterobacteriaceae, Erwiniaceae fam. nov., Pectobacteriaceae fam. nov., Yersiniaceae fam. nov., Hafniaceae fam. nov., Morganellaceae fam. nov., and Budviciaceae fam. nov. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2016; 66(12):5575–99. DOI: 10.1099/ijsem.0.001485.

3. Parkhill J., Wren B.W., Thomson N.R., Titball R.W., Holden M.T., Prentice M.B., Sebaihia M., James K.D., Churcher C., Mungall K.L., Baker S., Basham D., Bentley S.D., Brooks K., Cerdeño-Tárraga A.M., Chillingworth T., Cronin A., Davies R.M., Davis P., Dougan G., Feltwell T., Hamlin N., Holroyd S., Jagels K., Karlyshev A.V., Leather S., Moule S., Oyston P.C., Quail M., Rutherford K., Simmonds M., Skelton J., Stevens K., Whitehead S., Barrell B.G. Genome sequence of Yersinia pestis, the causative agent of plague. Nature. 2001; 413(6855):523–7. DOI: 10.1038/35097083.

4. Wren B.D. The yersiniae – a model genus to study the rapid evolution of bacterial pathogen. Nat. Rev. Microbiol. 2003; 1(1):55– 64. DOI: 10.1038/nrmicro730.

5. McNally A., Thomson N.R., Reuter S., Wren B.W. ‘Add, stir and reduce’: Yersinia spp. as model bacteria for pathogen evolution. Nat. Rev. Microbiol. 2016; 14(3):177–90. DOI: 10.1038/nrmicro.2015.29.

6. Проценко О.А., Анисимов П.И., Можаров О.Т., Коннов Н.П., Попов Ю.А., Кокушкин А.М. Выявление и характеристика плазмид чумного микроба, детерминирующих синтез пестицина I и экзотоксина «мышиного» токсина. Генетика. 1983; 19:1081–90.

7. Hinnebusch J., Cherepanov P., Du Y., Rudolph A., Dixon J.D., Schwan T., Forsberg A. Murine toxin of Yersinia pestis shows phospholipase D activity but is not required for virulence in mice. J. Med. Microbiol. 2000; 290(4-5):483–7. DOI: 10.1016/S1438-4221(00)80070-3.

8. Bland D.M., Miarinjara A., Bosio C.F., Calarco J., Hinnebusch B.J. Acquisition of yersinia murine toxin enabled Yersinia pestis to expand the range of mammalian hosts that sustain flea-borne plague. PLoS Pathog. 2021; 17(10):e1009995. DOI: 10.1371/journal.ppat.1009995.

9. Sun Y.C., Jarrett C.O., Bosio C.F., Hinnebusch B.J. Retracing the evolutionary path that led to flea-borne transmission of Yersinia pestis. Cell Host Microbe. 2014; 15(5):578–86. DOI: 10.1016/j.chom.2014.04.003.

10. Andrades Valtueña A., Neumann G.U., Spyrou M.A., Musralina L., Aron F., Beisenov A., Belinskiy A.B., Bos K.I., Buzhilova A., Conrad M., Djansugurova L.B., Dobeš M., Ernée M., Fernández-Eraso J., Frohlich B., Furmanek M., Hałuszko A., Hansen S., Harney É., Hiss A.N., Hübner A., Key F.M., Khussainova E., Kitov E., Kitova A.O., Knipper C., Kühnert D., Lalueza-Fox C., Littleton J., Massy K., Mittnik A., Mujika-Alustiza J.A., Olalde I., Papac L., Penske S., Peška J., Pinhasi R., Reich D., Reinhold S., Stahl R., Stäuble H., Tukhbatova R.I., Vasilyev S., Veselovskaya E., Warinner C., Stockhammer P.W., Haak W., Krause J., Herbig A. Stone Age Yersinia pestis genomes shed light on the early evolution, diversity, and ecology of plague. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2022; 119(17):e2116722119. DOI: 10.1073/pnas.2116722119.

11. Hinnebusch B.J., Jarrett C.O., Bland D.M. Molecular and genetic mechanisms that mediate transmission of Yersinia pestis by fleas. Biomolecules. 2021; 11(2):210. DOI: 10.3390/biom11020210.

12. Chouikha I., Hinnebusch B.J. Silencing urease: a key evolutionary step that facilitated the adaptation of Yersinia pestis to the flea-borne transmission route. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014; 111(52):18709–14. DOI: 10.1073/pnas.1413209111.

13. Sebbane F., Devalckenaere A., Foulon J., Carniel E., Simonet M. Silencing and reactivation of urease in Yersinia pestis is determined by one G residue at a specific position in the ureD gene. Infect. Immun. 2001; 69(1):170–6. DOI: 10.1128/IAI.69.1.170-176.2001.

14. Waterfield N., Hares M., Hinchliffe S., Wren B., ffrench-Constant R. The insect toxin complex of Yersinia. Adv. Exp. Med. Biol. 2007; 603:247–57. DOI: 10.1007/978-0-387-72124-8_22.

15. Одиноков Г.Н., Ерошенко Г.А., Краснов Я.М., Гусева Н.П., Кутырев В.В. Анализ вариабельности генов комплекса инсектицидных токсинов у штаммов Yersinia pestis и Yersinia pseudotuberculosis. Генетика. 2011; 47(1):10–7.

16. Hinnebusch B.J., Jarrett C.O., Bland D.M. “Fleaing” the plague: adaptations of Yersinia pestis to its insect vector that lead to transmission. Annu. Rev. Microbiol. 2017; 71:215–32. DOI: 10.1146/annurev-micro-090816-093521.

17. Chouikha I., Sturdevant D.E., Jarrett C., Sun Y.C., Hinnebusch B.J. Differential gene expression patterns of Yersinia pestis and Yersinia pseudotuberculosis during infection and biofilm formation in the flea digestive tract. mSystems. 2019; 4(1):e0021718. DOI: 10.1128/mSystems.00217-18.

18. Bland D.M., Martens C.A., Virtaneva K., Kanakabandi K., Long D., Rosenke R., Saturday G.A., Hoyt F.H., Bruno D.P., Ribeiro J.M., Hinnebusch B.J. Transcriptomic profiling of the digestive tract of the rat flea, Xenopsylla cheopis, following blood feeding and infection with Yersinia pestis. PLoS Negl. Trop. Dis. 2020; 14(9):e0008688. DOI: 10.1371/journal.pntd.0008688.

19. Bacot A.W., Martin C.J. LXVII. Observations on the mechanism of the transmission of plague by fleas. J. Hyg. (Lond). 1914; 13(Suppl.):423–39. PMID: 20474555.

20. Jarrett C.O., Deak E., Isherwood K.E., Oyston P.C., Fischer E.R., Whitney A.R., Kobayashi S.D., DeLeo F.R., Hinnebusch B.J. Transmission of Yersinia pestis from an infectious biofilm in the flea vector. J. Infect. Dis. 2004; 190(4):783–92. DOI: 10.1086/422695.

21. Darby C. Uniquely insidious: Yersinia pestis biofilms. Trends Microbiol. 2008; 16(4):158–64. DOI: 10.1016/j.tim.2008.01.005.

22. Eroshenko G.A., Vidyaeva N.A., Kutyrev V.V. Comparative analysis of biofilm formation by main and non-main subspecies Yersinia pestis strains. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2010; 59(3):513–20. DOI: 10.1111/j.1574-695X.2010.00719.x.

23. Кошель Е.И., Ерошенко Г.А., Видяева Н.А., Анисимова Л.В., Новичкова Л.А., Кутырев В.В. Особенности образования биопленки у штаммов Yersinia pestis основного и не основных подвидов. Инфекционные болезни. 2012; 10(S1):201.

24. Макашова М.А., Оглодин Е.Г., Шарапова Н.А., Самойлов А.Е., Ерошенко Г.А., Кутырев В.В. Влияние Yersinia pestis на почвенных нематод Panagrolaimus sp. из Горно-Алтайского высокогорного очага чумы. Проблемы особо опасных инфекций. 2023; 2:127–33. DOI: 10.21055/0370-1069-2023-2-127-133.

25. Кутырев В.В., Ерошенко Г.А., Попов Н.В., Видяева Н.А., Коннов Н.П. Молекулярные механизмы взаимодействия возбудителя чумы с беспозвоночными животными. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2009; 4:6–13.

26. Kutyrev V.V., Filippov A.A., Oparina O.S., Protsenko O.A. Analysis of Yersinia pestis chromosomal determinants Pgm+ and Psts associated with virulence. Microb. Pathog. 1992; 12(3):177–86. DOI: 10.1016/0882-4010(92)90051-o.

27. Bobrov A.G., Kirillina O., Forman S., Mack D., Perry R.D. Insights into Yersinia pestis biofilm development: topology and cointeraction of Hms inner membrane proteins involved in exopolysaccharide production. Environ. Microbiol. 2008; 10(6):1419–32. DOI: 10.1111/j.1462-2920.2007.01554.x.

28. Abu Khweek A., Fetherston J.D., Perry R.D. Analysis of HmsH and its role in plague biofilm formation. Microbiology (Reading). 2010; 156(Pt. 5):1424–38. DOI: 10.1099/mic.0.036640-0.

29. Hengge R. Principles of c-di-GMP signalling in bacteria. Nat. Rev. Microbiol. 2009; 7(4):263–73. DOI: 10.1038/nrmicro2109.

30. Sun Y.C., Koumoutsi A., Jarrett C., Lawrence K., Gherardini F.C., Darby C., Hinnebusch B.J. Differential control of Yersinia pestis biofilm formation in vitro and in the flea vector by two c-di-GMP diguanylate cyclases. PLoS One. 2011; 6(4):e19267. DOI: 10.1371/journal.pone.0019267.

31. Kirillina O., Fetherston J.В., Bobrov A.G., Abney J., Perry R.D. HmsP, a putative phosphodiesterase, and HmsT, a putative diguanylate cyclase, control Hms-dependent biofilm formation in Yersinia pestis. Mol. Microbiol. 2004; 54(1):75–88. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2004.04253.x.

32. Bobrov A.G., Kirillina O., Ryjenkov D.A., Waters C.M., Price P.A., Fetherston J.D., Mack D., Goldman W.E., Gomelsky M., Perry R.D. Systematic analysis of cyclic di-GMP signaling enzymes and their role in biofilm formation and virulence in Yersinia pestis. Mol. Microbiol. 2011; 79(2):533–51. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2010.07470.x.

33. Bobrov A.G., Kirillina O., Vadyvaloo V., Koestler B.J., Hinz A.K., Mack D., Waters C.M., Perry R.D. The Yersinia pestis HmsCDE regulatory system is essential for blockage of the oriental rat flea (Xenopsylla cheopis), a classic plague vector. Environ. Microbiol. 2015; 17(4):947–59. DOI: 10.1111/1462-2920.12419.

34. Darby C., Ananth S.L., Tan L., Hinnebusch B.J. Identification of gmhA, a Yersinia pestis gene required for flea blockage, by using a Caenorhabditis elegans biofilm system. Infect. Immun. 2005; 73(11):7236–42. DOI: 10.1128/IAI.73.11.7236-7242.2005.

35. Tan L., Darby C. Yersinia pestis YrbH is a multifunctional protein required for both 3-deoxy-D-manno-oct-2-ulosonic acid biosynthesis and biofilm formation. Mol. Microbiol. 2006; 61(4):861– 70. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2006.05265.x.

36. Liu L., Fang N., Sun Y., Yang H., Zhang Y., Han Y., Zhou D., Yang R. Transcriptional regulation of the waaAE-coaD operon by PhoP and RcsAB in Yersinia pestis biovar Microtus. Protein Cell. 2014; 5(12):940–4. DOI: 10.1007/s13238-014-0110-8.

37. Rebeil R., Jarrett C.O., Driver J.D., Ernst R.K., Oyston P.C., Hinnebusch B.J. Induction of the Yersinia pestis PhoP-PhoQ regulatory system in the flea and its role in producing a transmissible infection. J. Bacteriol. 2013; 195(9):1920–30. DOI: 10.1128/JB.02000-12.

38. Zhang Y., Wang L., Han Y., Yan Y., Tan Y., Zhou L., Cui Y., Du Z., Wang X., Bi Y., Yang H., Song Y., Zhang P., Zhou D., Yang R. Autoregulation of PhoP/PhoQ and positive regulation of the cyclic AMP receptor protein-cyclic AMP complex by PhoP in Yersinia pestis. J. Bacteriol. 2013; 195(5):1022–30. DOI: 10.1128/JB.01530-12.

39. Willias S.P., Chauhan S., Lo C.C., Chain P.S., Motin V.L. CRP-mediated carbon catabolite regulation of Yersinia pestis biofilm formation is enhanced by the carbon storage regulator protein, CsrA. PLoS One. 2015; 10(8):e0135481. DOI: 10.1371/journal. pone.0135481.

40. Silva-Rohwer A.R., Held K., Yakhnin H., Babitzke P., Vadyvaloo V. CsrA-mediated translational activation of the hmsE mRNA enhances HmsD-dependent c-di-GMP-enabled biofilm production in Yersinia pestis. J. Bacteriol. 2023; 205(6):e0010523. DOI: 10.1128/jb.00105-23.

41. Earl S.С., Rogers M.T., Keen J., Bland D.M., Houppert A.S., Miller C., Temple I., Anderson D.M., Marketon M.M. Resistance to innate immunity contributes to colonization of the insect gut by Yersinia pestis. PLoS One. 2015; 10(7):e0133318. DOI: 10.1371/journal.pone.0133318.

42. Zhou W., Russell C.W., Johnson K.L., Mortensen R.D., Erickson D.L. Gene expression analysis of Xenopsylla cheopis (Siphonaptera: Pulicidae) suggests a role for reactive oxygen species in response to Yersinia pestis infection. J. Med. Entomol. 2012; 49(2):364–70. DOI: 10.1603/me11172.

43. Liu L., Zheng S. Transcriptional regulation of Yersinia pestis biofilm formation. Microb. Pathog. 2019; 131:212–7. DOI: 10.1016/j.micpath.2019.04.011.

44. Fang H., Liu L., Zhang Y., Yang H., Yan Y., Ding X., Han Y., Zhou D., Yang R. BfvR, an AraC-family regulator, controls biofilm formation and pH6 antigen production in opposite ways in Yersinia pestis biovar microtus. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018; 8:347. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00347.

45. Guo X.P., Sun Y.C. New insights into the non-orthodox two component Rcs phosphorelay system. Front. Microbiol. 2017; 8:2014. DOI: 10.3389/fmicb.2017.02014.

46. Wall E., Majdalani N., Gottesman S. The complex Rcs regulatory cascade. Annu. Rev. Microbiol. 2018; 72:111–39. DOI: 10.1146/annurev-micro-090817-062640.

47. Fang N., Yang H., Fang H., Liu L., Zhang Y., Wang L., Han Y., Zhou D., Yang R. RcsAB is a major repressor of Yersinia biofilm development through directly acting on hmsCDE, hmsT, and hmsHFRS. Sci. Rep. 2015; 5:9566. DOI: 10.1038/srep09566.

48. Sun Y.С., Hinnebusch B.J., Darby C. Experimental evidence for negative selection in the evolution of a Yersinia pestis pseudogene. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008; 105(23):8097–101. DOI: 10.1073/pnas.0803525105.

49. Guo X.P., Yan H.Q., Yang W., Yin Z., Vadyvaloo V., Zhou D., Sun Y.C. A frameshift in Yersinia pestis rcsD alters canonical Rcs signalling to preserve flea-mammal plague transmission cycles. Elife. 2023; 12:e83946. DOI: 10.7554/eLife.83946.

50. Ерошенко Г.А., Кошель Е.И., Одиноков Г.Н., Шавинга Н.Ю., Краснов Я.М., Гусева Н.П., Кутырев В.В. Вариабельность нуклеотидных последовательностей генов phoP/phoQ и rovA – глобальных регуляторов жизненного цикла возбудителя чумы. Проблемы особо опасных инфекций. 2012; 2:25–8. DOI: 10.21055/0370-1069-2012-2(112)-25-28.

51. Ерошенко Г.А., Видяева Н.А., Куклева Л.М., Кошель Е.И., Одиноков Г.Н., Шавина Н.Ю., Князева Т.В., Мокроусова Т.В., Краснов Я.М., Анисимова Л.В., Новичкова Л.А., Ерохин П.С., Бойко А.В., Кутырев В.В. Изучение образования биопленки у беспигментных и бесплазмидных мутантов штамма Yersinia pestis на биотических поверхностях в условиях in vitro и in vivo. Проблемы особо опасных инфекций. 2012; 3:45–9. DOI: 10.21055/0370-1069-2012-3-45-49.

52. Sun F., Gao H., Zhang Y., Wang L., Fang N., Tan Y., Guo Z., Xia P., Zhou D., Yang R. Fur is a repressor of biofilm formation in Yersinia pestis. PLoS One. 2012; 7(12):e52392. DOI: 10.1371/journal.pone.0052392.

53. Rempe K.A., Hinz A.K., Vadyvaloo V. Hfq regulates biofilm gut blockage that facilitates flea-borne transmission of Yersinia pestis. J. Bacteriol. 2012; 194(8):2036–40. DOI: 10.1128/JB.06568-11.

54. Liu Z., Gao X., Wang H., Fang H., Yan Y., Liu L., Chen R., Zhou D., Yang R., Han Y. Plasmid pPCP1-derived sRNA HmsA promotes biofilm formation of Yersinia pestis. BMC Microbiol. 2016; 16(1):176. DOI: 10.1186/s12866-016-0793-5.

55. Ni B., Wu H.S.., Xin Y.Q., Zhang Q.W., Zhang Y.Q. Reciprocal regulation between fur and two RyhB homologs in Yersinia pestis, and roles of RyhBs in biofilm formation. Biomed. Environ. Sci. 2021; 34(4):299–308. DOI: 10.3967/bes2021.039.

56. Zhang Y., Gao H., Wang Li., Xiao X., Tan Y., Guo Z., Zhou D., Yang R. Molecular characterization of transcriptional regulation of rovA by PhoP and RovA in Yersinia pestis. PLoS One. 2011; 6(9):e25484. DOI: 10.1371/journal.pone.0025484.

57. Liu L., Fang H., Yang H., Zhang Y., Han Y., Zhou D., Yang R. CRP is an activator of Yersinia pestis biofilm formation that operates via a mechanism involving gmhA and waaAE-coaD. Front. Microbiol. 2016; 7:295. DOI: 10.3389/fmicb.2016.00295.

58. Eisen R.J., Dennis D.T., Gage K.L. The role of early-phase transmission in the spread of Yersinia pestis. J. Med. Entomol. 2015; 52(6):1183–92. DOI: 10.1093/jme/tjv128.

59. Mitchell C.L., Schwarzer A.R., Miarinjara A., Jarrett C.O., Luis A.D., Hinnebusch B.J. A role for early-phase transmission in the enzootic maintenance of plague. PLoS Pathog. 2022; 18(12):e1010996. DOI: 10.1371/journal.ppat.1010996.

60. Eisen R.J., Wilder A.P., Bearden S.W., Montenieri J.A., Gage K.L. Early-phase transmission of Yersinia pestis by unblocked Xenopsylla cheopis (Siphonaptera: Pulicidae) is as efficient as transmission by blocked fleas. J. Med. Entomol. 2007; 44(4):678–82. DOI: 10.1603/0022-2585(2007)44[678:etoypb]2.0.co;2.