Выявление иммунологических коррелятов протекции при формировании специфического иммунитета к Francisella tularensis

Живая туляремийная вакцина является одной из самых эффективных бактериальных вакцин, при этом обладает высокой остаточной вирулентностью для лабораторных животных, что коррелирует с ее высокой реактогенностью при иммунизации людей с иммунодефицитным состоянием. Прогресс в создании безопасной и эффективной вакцины для профилактики туляремии затруднен из-за недостатка знаний о коррелятах протекции. Цель работы – анализ литературы, посвященной изучению ключевых моментов формирования поствакцинального иммунного ответа на введение живых туляремийных вакцин и рекомбинантных штаммов – кандитатов в вакцинные, а также определение иммунологических коррелятов протекции при формировании специфического иммунитета к Francisella tularensis. В обзоре рассматриваются основные аспекты формирования врожденного и адаптивного иммунных ответов на введение живых туляремийных вакцин на основе аттенуированных штаммов F. tularensis 15 НИИЭГ и F. tularensis LVS у людей и при экспериментальной туляремийной инфекции на мышиной модели. Изучение механизмов адаптивного иммунитета и выявление иммунологических коррелятов протекции при экспериментальной туляремии на мышиной модели является важным этапом в исследованиях по разработке новых вакцинных штаммов и совершенствованию лабораторных методов оценки Т-клеточного звена иммунитета. Основное внимание сосредоточено на изучении клеточных механизмов, лежащих в основе формирования протективного иммунитета при экспериментальной туляремии, определении иммунологических критериев его оценки и роли выявленных показателей в долгосрочной защите после окончания активной фазы иммунного ответа, индуцированного иммунизацией вакцинными препаратами на основе аттенуированных штаммов F. tularensis. Обсуждается влияние вакцинации на дифференцировку, функциональную активность и длительность циркулирования специфических центральных и эффекторных CD4+ и CD8+ Т-клеток памяти у людей и мышей.

1. Кудрявцева Т.Ю., Попов В.П., Мокриевич А.Н., Куликалова Е.С., Холин А.В., Мазепа А.В., Транквилевский Д.В., Храмов М.В., Дятлов И.А. Генетическое разнообразие семейства Francisellaceae, анализ ситуации по заболеваемости туляремией на территории Российской Федерации в 2021 г. Проблемы особо опасных инфекций. 2022; 1:6–14. DOI: 10.21055/0370-1069-2022-1-6-14.

2. Roberts L.M., Powell D.A., Frelinger J.A. Adaptive immunity to Francisella tularensis and considerations for vaccine development. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018; 8:115. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00115.

3. Jia Q., Horwitz M.A. Live attenuated tularemia vaccines for protection against respiratory challenge with virulent F. tularensis subsp. tularensis. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018; 8:154. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00154.

4. Eneslätt K., Normark M., Björk R., Rietz C., Zingmark C., Wolfraim L.A., Stöven S., Sjöstedt A. Signatures of T cells as correlates of immunity to Francisella tularensis. PloS One. 2012; 7(3): e32367. DOI: 10.1371/journal.pone.0032367.

5. Nicol M.J., Williamson D.R., Place D.E., Kirimanjeswara G.S. Differential immune response following intranasal and intradermal infection with Francisella tularensis implications for vaccine development. Microorganisms. 2021; 9(5):973. DOI: 10.3390/microorganisms9050973.

6. Salerno-Gonçalves R., Hepburn M.J., Bavari S., Sztein M.B. Generation of heterogeneous memory T cells by live attenuated tularemia vaccine in humans. Vaccine. 2009; 28(1):195–206. DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.09.100.

7. Seder R.A., Darrah P.A., Roederer M. T-cell quality in memory and protection: implications for vaccine design. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8(4):247–58. DOI: 10.1038/nri2274.

8. Kubelkova K., Macela A. Innate immune recognition: an issue more complex than expected. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019; 9:241. DOI: 10.3389/fcimb.2019.00241.

9. Krocova Z., Macela A., Kubelkova K. Innate immune recognition: implications for the interaction of Francisella tularensis with the host immune system. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7:446. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00446.

10. Ashtekar A.R., Zhang P., Katz J., Deivanayagam C.C., Rallabhandi P., Vogel S.N., Michalek S.M. TLR4-mediated activation of dendritic cells by the heat shock protein DnaK from Francisella tularensis. J. Leukoc. Biol. 2008; 84(6):1434–46. DOI: 10.1189/jlb.0308215.

11. Malik M., Bakshi C.S., Sahay B., Shah A., Lotz S.A., Sellati T.J. Toll-like receptor 2 is required for control of pulmonary infection with Francisella tularensis. Infect. Immun. 2006; 74(6):3657–62. DOI: 10.1128/IAI.02030-05.

12. Geier H., Celli J. Phagocytic receptors dictate phagosomal escape and intracellular proliferation of Francisella tularensis. Infect. Immun. 2011; 79(6):2204–14. DOI: 10.1128/IAI.01382-10.

13. Clay C.D., Soni S., Gunn J.S., Schlesinger L.S. Evasion of complement-mediated lysis and complement C3 deposition are regulated by Francisella tularensis lipopolysaccharide O antigen. J. Immun. 2008; 181(8):5568–78. DOI: 10.4049/jimmunol.181.8.5568.

14. Chong A., Wehrly T.D., Nair V., Fischer E.R., Barker J.R., Klose K.E., Celli J. The early phagosomal stage of Francisella tularensis determines optimal phagosomal escape and Francisella pathogenicity island protein expression. Infect. Immun. 2008; 76(12):5488–99. DOI: 10.1128/IAI.00682-08.

15. Bönquist L., Lindgren H., Golovliov I., Guina T., Sjöstedt A. MglA and Igl proteins contribute to the modulation of Francisella tularensis live vaccine strain-containing phagosomes in murine macrophages. Infect. Immun. 2008; 76(8):3502–10. DOI: 10.1128/IAI.00226-08.

16. Lai X.H., Sjöstedt A. Delineation of the molecular mechanisms of Francisella tularensis-induced apoptosis in murine macrophages. Infect. Immun. 2003; 71(8):4642–6. DOI: 10.1128/IAI.71.8.4642-4646.2003

17. Wickstrum J.R., Bokhari S.M., Fischer J.L., Pinson D.M., Yeh H.W., Horvat R.T., Parmely M.J. Francisella tularensis induces extensive caspase-3 activation and apoptotic cell death in the tissues of infected mice. Infect. Immun. 2009; 77(11):4827–36. DOI: 10.1128/IAI.00246-09.

18. Edwards J.A., Rockx-Brouwer D., Nair V., Celli J. Restricted cytosolic growth of Francisella tularensis subsp. tularensis by IFN-gamma activation of macrophages. Microbiology (Reading). 2010; 156(Pt. 2):327–39. DOI: 10.1099/mic.0.031716-0.

19. Lindgren H., Stenman L., Tärnvik A., Sjöstedt A. The contribution of reactive nitrogen and oxygen species to the killing of Francisella tularensis LVS by murine macrophages. Microbes Infect. 2005; 7(3):467–75. DOI: 10.1016/j.micinf.2004.11.020.

20. Lindgren H., Shen H., Zingmark C., Golovliov I., Conlan W., Sjöstedt A. Resistance of Francisella tularensis strains against reactive nitrogen and oxygen species with special reference to the role of KatG. Infect. Immun. 2007; 75(3):1303–9. DOI: 10.1128/IAI.01717-06.

21. Woolard M.D., Hensley L.L., Kawula T.H., Frelinger J.A. Respiratory Francisella tularensis live vaccine strain infection induces Th17 cells and prostaglandin E2, which inhibits generation of gamma interferon-positive T cells. Infect. Immun. 2008; 76(6):2651–9. DOI: 10.1128/IAI.01412-07.

22. McCaffrey R.L., Allen L.A. Francisella tularensis LVS evades killing by human neutrophils via inhibition of the respiratory burst and phagosome escape. J. Leukoc. Biol. 2006; 80(6):1224–30. DOI: 10.1189/jlb.0406287.

23. Conlan J.W., KuoLee R., Shen H., Webb A. Different host defences are required to protect mice from primary systemic vs pulmonary infection with the facultative intracellular bacterial pathogen, Francisella tularensis LVS. Microb. Pathog. 2012; 32(3):127–34. DOI: 10.1006/mpat.2001.0489.

24. Guo Y., Sun X., Shibata K., Yamada H., Muta H., Podack E.R, Yoshikai Y. CD30 is required for activation of a unique subset of interleukin-17A-producing γδ T cells in innate immunity against Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin infection. Infect. Immun. 2013; 81(10):3923–34. DOI: 10.1128/IAI.00887-13.

25. Keating S.M., Bejon P., Berthoud T., Vuola J.M., Todryk S., Webster D.P., Dunachie S.J., Moorthy V.S., McConkey S.J., Gilbert S.C., Hill A.V. Durable human memory T cells quantifiable by cultured enzyme-linked immunospot assays are induced by heterologous prime boost immunization and correlate with protection against malaria. J. Immunol. 2005; 175(9):5675–80. DOI: 10.4049/jimmunol.175.9.5675.

26. Bokhari S.M., Kim K.J., Pinson D.M., Slusser J., Yeh H.W., Parmely M.J. NK cells and gamma interferon coordinate the formation and function of hepatic granulomas in mice infected with the Francisella tularensis live vaccine strain. Infect. Immune. 2008; 76(4):1379–89. DOI: 10.1128/IAI.00745-07.

27. Kirimanjeswara G.S., Olmos S., Bakshi C.S., Metzger D.W. Humoral and cell-mediated immunity to the intracellular pathogen Francisella tularensis. Immunol. Rev. 2008; 225:244–55. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00689.x.

28. Kinkead L.C., Allen L.A. Multifaceted effects of Francisella tularensis on human neutrophil function and lifespan. Immunol. Rev. 2016; 273(1):266–81. DOI: 10.1111/imr.12445.

29. Klimpel G.R., Eaves-Pyles T., Moen S.T., Taormina J., Peterson J.W., Chopra A.K., Niesel D.W., Carness P., Haithcoat J.L., Kirtley M., Nasr A.B. Levofloxacin rescues mice from lethal intranasal infections with virulent Francisella tularensis and induces immunity and production of protective antibody. Vaccine. 2008; 26(52):6874–82. DOI: 10.1016/j.vaccine.2008.09.077.

30. Sanapala S., Yu J.J., Murthy A.K., Li W., Guentzel M.N., Chambers J.P., Klose K.E., Arulanandam B.P. Perforin- and granzyme-mediated cytotoxic effector functions are essential for protection against Francisella tularensis following vaccination by the defined F. tularensis subsp. novicida ΔfopC vaccine strain. Infect. Immun. 2012; 80(6):2177–85. DOI: 10.1128/IAI.00036-12.

31. Culkin S.J., Rhinehart-Jones T., Elkins K.L. A novel role for B cells in early protective immunity to an intracellular pathogen, Francisella tularensis strain LVS. J. Immunol. 1997; 158(7):3277–84.

32. Crane D.D., Warner S.L., Bosio C.M. A novel role for plasmin-mediated degradation of opsonizing antibody in the evasion of host immunity by virulent, but not attenuated, Francisella tularensis. J. Immunol. 2009; 183(7):4593–600. DOI: 10.4049/jimmunol.0901655.

33. Wayne Conlan J., Shen H., Kuolee R., Zhao X., Chen W. Aerosol-, but not intradermal-immunization with the live vaccine strain of Francisella tularensis protects mice against subsequent aerosol challenge with a highly virulent type A strain of the pathogen by an alphabeta T cell- and interferon gamma- dependent mechanism. Vaccine. 2005; 23(19):2477–85. DOI: 10.1016/j.vaccine.2004.10.034.

34. Lavine C.L., Clinton S.R., Angelova-Fischer I., Marion T.N., Bina X.R., Bina J.E., Whitt M.A., Miller M.A. Immunization with heat-killed Francisella tularensis LVS elicits protective antibody-mediated immunity. Eur. J. Immunol. 2007; 37(11):3007–20. DOI: 10.1002/eji.200737620.

35. Rawool D.B., Bitsaktsis C., Li Y., Gosselin D.R., Lin Y., Kurkure N.V., Metzger D.W., Gosselin E.J. Utilization of Fc receptors as a mucosal vaccine strategy against an intracellular bacterium, Francisella tularensis. J. Immunol. 2008; 180(8):5548–57. DOI: 10.4049/jimmunol.180.8.5548.

36. Elkins K.L., Bosio C.M., Rhinehart-Jones T.R. Importance of B cells, but not specific antibodies, in primary and secondary protective immunity to the intracellular bacterium Francisella tularensis live vaccine strain. Infect. Immun. 1999; 67(11):6002–7. DOI: 10.1128/IAI.67.11.6002-6007.1999.

37. Vega-Ramos J., Alari-Pahissa E., Valle J.D., Carrasco-Marín E., Esplugues E., Borràs M., Martínez-A C., Lauzurica P. CD69 limits early inflammatory diseases associated with immune response to Listeria monocytogenes infection. Immunol. Cell Biol. 2010; 88(7):707–15. DOI: 10.1038/icb.2010.62.

38. Карцева А.С., Калмантаева О.В., Силкина М.В., Комбарова Т.И., Павлов В.М., Мокриевич А.Н., Фирстова В.В. Характеристика иммуногенных и протективных свойств модифицированных вариантов штамма Francisella tularensis 15 НИИЭГ. Проблемы особо опасных инфекций. 2020; 3:62–9. DOI: 10.21055/0370-1069-2020-3-62-69.

39. Amu S., Gjertsson I., Brisslert M. Functional characterization of murine CD25 expressing B cells. Scand. J. Immunol. 2010; 71(4):275–82. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2010.02380.x.

40. Crane D.D., Scott D.P., Bosio C.M. Generation of a convalescent model of virulent Francisella tularensis infection for assessment of host requirements for survival of tularemia. PloS One. 2012; 7(3):e33349. DOI: 10.1371/journal.pone.0033349.

41. Vascotto F., Le Roux D., Lankar D., Faure-André G., Vargas P., Guermonprez P., Lennon-Duménil A.M. Antigen presentation by B lymphocytes: how receptor signaling directs membrane trafficking. Curr. Opin. Immunol. 2007; 19(1):93–8. DOI: 10.1016/j.coi.2006.11.011.

42. Poquet Y., Kroca M., Halary F., Stenmark S., Peyrat M.A., Bonneville M., Fournié J.J., Sjöstedt A. Expansion of Vgamma9 Vdelta2 T cells is triggered by Francisella tularensis-derived phosphoantigens in tularemia but not after tularemia vaccination. Infect. Immun. 1998; 66(5):2107–14. DOI: 10.1128/IAI.66.5.2107-2114.1998.

43. Rowland C.A., Hartley M.G., Flick-Smith H., Laws T.R., Eyles J.E., Oyston P.C. Peripheral human γδ T cells control growth of both avirulent and highly virulent strains of Francisella tularensis in vitro. Microbes Infect. 2012; 14(7-8):584–9. DOI: 10.1016/j.micinf.2012.02.001.

44. Meierovics A., Yankelevich W.J., Cowley S.C. MAIT cells are critical for optimal mucosal immune responses during in vivo pulmonary bacterial infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013; 110(33):E3119–28. DOI: 10.1073/pnas.1302799110.

45. Meierovics A.I., Cowley S.C. MAIT cells promote inflammatory monocyte differentiation into dendritic cells during pulmonary intracellular infection. J. Exp. Med. 2016; 213(12):2793–809. DOI: 10.1084/jem.20160637.

46. Bar-On L., Cohen H., Elia U., Rotem S., Bercovich-Kinori A., Bar-Haim E., Chitlaru T., Cohen O. Protection of vaccinated mice against pneumonic tularemia is associated with an early memory sentinel-response in the lung. Vaccine. 2017; 35(50):7001–9. DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.10.053.

47. Anderson R.V., Crane D.D., Bosio C.M. Long lived protection against pneumonic tularemia is correlated with cellular immunity in peripheral, not pulmonary, organs. Vaccine. 2010; 28(40):6562–72. DOI: 10.1016/j.vaccine.2010.07.072.

48. Карцева А.С., Силкина М.В., Титарева Г.М., Вахрамеева Г.М., Комбарова Т.И., Миронова Р.И., Павлов В.М., Мокриевич А.Н., Фирстова В.В. Влияние вакцинации штаммом Francisella tularensis 15 НИИЭГ и его производными на генерацию и функциональную активность Т-клеток памяти у мышей. Биотехнология. 2022; 38(3):49–61. DOI: 10.56304/S0234275822030024.

49. Карцева А.С., Силкина М.В., Титарева Г.М., Комбарова Т.И., Миронова Р.И., Фирстова В.В. Оценка длительности сохранения Т-клеток памяти у мышей после иммунизации живой туляремийной вакциной. Медицинская иммунология. 2023; 25(3):673–8. DOI: 10.15789/1563-0625-EOT-2746.

50. Henao-Tamayo M.I., Ordway D.J., Irwin S.M., Shang S., Shanley C., Orme I.M. Phenotypic definition of effector and memory T-lymphocyte subsets in mice chronically infected with Mycobacterium tuberculosis. Clin. Vaccine Immunol. 2010; 17(4):618–25. DOI: 10.1128/CVI.00368-09.

51. Ericsson M., Sandström G., Sjöstedt A., Tärnvik A. Persistence of cell-mediated immunity and decline of humoral immunity to the intracellular bacterium Francisella tularensis 25 years after natural infection. J. Infect. Dis. 1994; 170(1):110–4. DOI: 10.1093/infdis/170.1.110.

52. Roberts L.M., Davies J.S., Sempowski G.D., Frelinger J.A. IFN-γ, but not IL-17A, is required for survival during secondary pulmonary Francisella tularensis live vaccine stain infection. Vaccine. 2014; 32(29):3595–603. DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.05.013.

53. Cowley S.C., Meierovics A.I., Frelinger J.A., Iwakura Y., Elkins K.L. Lung CD4-CD8- double-negative T cells are prominent producers of IL-17A and IFN-gamma during primary respiratory murine infection with Francisella tularensis live vaccine strain. 2010; 184(10):5791–801. DOI: 10.4049/jimmunol.1000362.

54. Abel B., Tameris M., Mansoor N., Gelderbloem S., Hughes J., Abrahams D., Makhethe L., Erasmus M., de Kock M., van der Merwe L., Hawkridge A., Veldsman A., Hatherill M., Schirru G., Pau M.G., Hendriks J., Weverling G.J., Goudsmit J., Sizemore D., McClain J.B., Goetz M., Gearhart J., Mahomed H., Hussey G.D., Sadoff J.C., Hanekom W.A. The novel tuberculosis vaccine, AERAS-402, induces robust and polyfunctional CD4+ and CD8+ T cells in adults. Am. J. Respire. Crit. Care Med. 2010; 181(12):1407–17. DOI: 10.1164/rccm.200910-1484OC.

55. Seder R.A., Hill A.V. Vaccines against intracellular infections requiring cellular immunity. Nature. 2000; 406(6797):793–8. DOI: 10.1038/35021239.