Противооспенная вакцина LC16m8: получение, свойства, перспективы

Отмена обязательного оспопрививания привела к падению коллективного иммунитета, и человечество стало уязвимым к таким давно известным инфекциям, как оспа обезьян (mpox), коров, буйволов, верблюдов и вновь появившимся, вызываемым вирусами Аляска и Ахмета. Поэтому необходимы безопасные оспенные вакцины, иммуногенность которых сравнима с иммуногенностью вакцин, применяемых в период ликвидации натуральной оспы. Цель обзора – анализ исследований японских ученых по получению и изучению свойств противооспенной вакцины LC16m8 и оценка дальнейших перспектив применения штамма LC16m8. На основе одного из клонов Lister получена вакцина LC16m8, которая лицензирована в Японии с 1975 г. При полногеномном секвенировании выявлено, что основным ее отличием от генома исходного штамма является мутация в гене B5R, которая определяет его безопасность для лабораторных животных и человека. Иммуногенность вакцины на основе штамма сопоставима с иммуногенностью вакцин I поколения: Lister, Dryvax, Ikeda. По рекомендации ВОЗ вакцины II поколения АСАМ 2000 и III поколения на основе штамма LC16m8 являются препаратами резерва. Однако установленная способность штамма LC16m8 при пассировании в культуре клеток спонтанно ревертировать к исходному варианту штамма Lister обусловила проведение генно-инженерных работ по делетированию гена B5R для получения мутанта LC16m8Δ, не способного к реверсии. Вакцина на основе штамма LC16m8Δ формально могла бы быть отнесена к препаратам IV поколения, а с учетом высокой иммуногенности и относительной безопасности этого штамма по результатам доклинических исследований возможна реальная перспектива получения на его основе современного и эффективного препарата резерва. Таким образом, анализ многолетних данных по изучению вакцины LC16m8 свидетельствует о том, что данный препарат по показателям эффективности и безопасности превосходит другие аналоги I, II и III поколений. Дальнейшие генно-инженерные работы с этим штаммом, позволившие получить безопасный, но иммуногенный геновариант штамма LC16m8Δ, – наглядный пример продуктивного движения к разработке безопасных и эффективных вакцин IV поколения.

1. Duggan A.T., Klunk J., Porter A.F., Dhody A.N., Hicks R., Smith G.L., Humphreys M., McCollum A.M., Davidson W.B., Wilkins K., Li Y., Burke A., Polasky H., Flanders L., Poinar D., Raphenya A.R., Lau T.T.Y., Alcock B., McArthur A.G., Golding G.B., Holmes E.C., Poinar H.N. The origins and genomic diversity of American Civil War Era smallpox vaccine strains. Genome Biol. 2020; 21(1):175. DOI: 10.1186/s13059-020-02079-z.

2. Esparza J., Schrick L., Damaso C.D., Nitsche A. Equination (inoculation of horsepox): An early alternative to vaccination (inoculation of cowpox) and the potential role of horsepox virus in the origin of the smallpox vaccine. Vaccine. 2017; 35(52):7222–30. DOI: 10.1016/j.vaccine 1017.11.003.

3. Nalca A., Zumbrum E.E. Acam2000: the new small vaccine for United States Strategic National Stockpile. Drag Des. Devel. Ther. 2010; 4:71–9. DOI: 10.2147/dddt.s3687.

4. Melamed S., Israely T., Paran N. Challenges and achievements in prevention and treatment of smallpox. Vaccines. 2018; 6(1):8. DOI: 10.3390/vaccines6010008.

5. Jacobs B.L., Langland J.O., Kibler K.V., Denzler K.L., White S.D., Holechek S.A., Wong S., Huynh T., Baskin C.R. Vaccinia virus vaccines: past, present and future. Antiviral Res. 2009; 84(1):1–13. DOI: 10.1016/j.antiviral.2009.06.006.

6. Yamaguchi M., Kimura M., Hirayama M. Vaccination research group research report: Ministry of Health and Welfare special research: postvaccination side effects and research regarding treatment of complications. Rinsho to Uirusu [Clin Virus]. 1975; 3:269–79.

7. Marennikova S.S., Chimishkyan K.L., Maltseva N.N., Shelukhina E.M., Fedopov V.V. Characteristics of virus strains for production of smallpox vaccines. In: Gusic B., editor. Proceedings of the Symposium on Smallpox. Zagreb: Yugoslav Academy of Sciences and Arts; 1969. P. 65–79.

8. Kimura M., Sakai H. Vaccination in Japan. Rinsho to Uirusu [Clin. Virus]. 1996; 24:30–40.

9. McCurdy L.H., Larkin B.D., Martin J.E., Graham B.S. Modified vaccinia Ankara: potential as an alternative smallpox vaccine. Clin. Infect. Dis. 2004; 38(12):1749–53. DOI: 10.1086/421266.

10. Tint H. The rationale for elective prevaccination with attenuated vaccinia (CVI-78) in preventing some vaccination complications. Proceedings of the Symposia Series in Immunobiological Standardization. 1973; 19:281–92.

11. Hashizume S. Chiba Serum Institute. Special edition future of vaccination: everything about attenuated vaccines. Basics of new attenuated vaccine strain LC16m8. Clin. Virus. 1975; 3:229–35.

12. Hashizume S., Yoshizawa N., Morita M., Suzuki K. Properties of attenuated mutant of vaccinia virus, LC16m8, derived from Lister strain. In: Quinnan G., editor. Vaccinia Virus as Vectors for Vaccine Antigens. New York: Elsevier Science Publishing; 1985. P. 87–99.

13. Morita M., Suzuki K., Yasuda A., Kojima A., Sugimoto M., Watanabe K., Kobayashi H., Kajima K., Hashizume S. Recombinant vaccinia virus LC16m0 or LC16m8 that expresses hepatitis B surface antigen while preserving the attenuation of the parental virus strain. Vaccine. 1987; 5(1):65–70. DOI: 10.1016/0264-410х(87)90012-0.

14. Takeuchi K., Kawakami K., Akagi N., Kawanishi K. Results of experimental inoculation of attenuated LC16m8 reducing effect of LC16m8 strain pre-treatment. Shonika Shinryo [Pediatr. Diagn.]. 1976; 39:1208–19. [Translated from Japanese].

15. Kenner J., Cameron F., Empig C., Jobes D.V., Gurwith M. LC16m8: an attenuated smallpox vaccine. Vaccine. 2006; 24(47-48): 7009–22. DOI: 10.1016/j.vaccine.2006.03.087.

16. Saijo M., Ami Y., Suzaki Y., Nagata N., Iwata N., Hasegawa H., Ogata M., Fukushi S., Mizutani T., Sata T., Kurata T., Kurane I., Morikawa S. LC16m8, a highly attenuated vaccinia virus vaccine lacking expression of the membrane protein B5R, protects monkeys from monkeypox. J. Virol. 2006; 80(11):5179–88. DOI: 10.1128/JVI.02642-05.

17. Morikawa S., Sakiyama T., Hasegawa H., Saijo M., Maeda A., Kurane I., Maeno G., Kimura J., Hirama C., Yoshida T., Asahi-Ozaki Y., Sata T., Kurata T., Kojima A. An attenuated LC16m8 smallpox vaccine: analysis of full-genome sequence and induction of immune protections. J. Virol. 2005; 79(18):11873–91. DOI: 10.1128/JVI.79.18.11873-11891.2005.

18. Silva N.I.O., de Oliveira J.S., Kroon E.G., Trindade G.S., Drumond B.P. Here, there, and everywhere: the wide host range and geographic distribution of zoonotic orthopoxviruses. Viruses. 2021; 13(1):43. DOI: 10.3390/v13010043.

19. Takahashi-Nishimaki F., Funahashi S., Miki K., Hashizume S., Sugimoto M. Regulation of plaque size and host range by a vaccinia virus gene related to complement system proteins. Virology. 1991; 181(1):158–64. DOI: 10.1016/0042-6822(91)90480-y.

20. Meseda C.A., Mayer A.E., Kumar A., Garcia A.D., Campbell J., Listrani P., Manischewitz J., King L.R., Golding H., Merchlinsky M., Weir J.P. Comparative evaluation of the immune responses and protection engendered by LC16m8 and Dryvax smallpox vaccines in a mouse model. Clin. Vaccine Immunol. 2009; 16(9):1261–71. DOI: 10.1128/CVI.00040-09.

21. Moss B. Smallpox vaccine: targets of protective immunity. Immunol. Rev. 2011; 239(1):8–26. DOI: 10.1111/j.1600-065-X.2010.00975.x.

22. Eto A., Saito T., Yokote H., Kurane I., Kanatani Y. Recent advances in the study of live attenuated cell-cultured smallpox vaccine LC16m8. Vaccine. 2015; 33(45):6106–11. DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.07.111.

23. Iizuka I., Ami Y., Suzaki Y., Nagata N., Fukushi S., Ogata M., Morikawa S., Hasegawa H., Mizuguchi M., Kurane I., Saijo M. A single vaccination of nonhuman primates with highly attenuated smallpox vaccine, LC16m8, provides long-term protection against monkeypox. Jpn. J. Infect. Dis. 2017; 70(4):408–15. DOI: 10.7883/yoken.JJID.2016.417.

24. Gordon S.N., Cecchinato V., Andresen V., Heraud J.M., Hryniewicz A., Parks R.W., Venzon D., Chung H.K., Karpova T., McNally J., Silvera P., Reimann K.A., Matsui H., Kanehara T., Shinmura Y., Yokote H., Franchini G. Smallpox vaccine safety is dependent on T cells and not B cells. Infect. Dis. 2011; 203(8):1043–53. DOI: 10.1093/infdis/jig162.

25. Tagaya I., Kitamura T., Sano Y. A new mutant of dermovaccinia virus. Nature. 1961; 192:381–2. DOI: 10.1038/192381a0.

26. Ishii K., Ueda Y., Matsuo K., Matsuura Y., Kitamura T., Kato K., Izumi Y., Someya K., Ohsu T., Honda M., Miyamura T. Structural analysis of vaccinia virus DIs strain: application as a new replication-deficient viral vector. Virology. 2002; 302(2):433–44. DOI: 10.1006/viro.2002.1622.

27. Yokote H., Shinmura Y., Kanehara T., Maruno S., Kuranaga M., Matsui H., Hashizume S. Vaccinia virus strain LC16m8 defective in the B5R gene keeps strong protection comparable to its parental strain Lister in immunodeficient mice. Vaccine. 2015; 33(45):6112–9. DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.07.076.

28. Yokote H., Shinmura Y., Kanehara T., Maruno S., Kuranaga M., Matsui H., Hashizume S. Safety of attenuated smallpox vaccine LC16m8 in immunodeficient mice. Clin. Vaccine Immunol. 2014; 21(9):1261–6. DOI: 10.1128/CVI.00199-14.

29. Eto A., Fujita M., Nishiyama Y., Saito T., Molina D.M., Morikawa S., Saijo M., Shinmura Y., Kanatani Y. Profiling of the antibody response to attenuated LC16m8 smallpox vaccine using protein array analysis. Vaccine. 2019; 37(44):6588–93. DOI: 10.1016/j.vaccine.2019.09.006.

30. Eto A., Yamamoto N., Kanatani Y. Effect of serial passage on the pathogenicity and immunogenicity of vaccinia virus LC16m8 strain. Biology (Basel). 2021; 10(11):1158. DOI: 10.3390/biology10111158.

31. Saito T., Fujii T., Kanatani Y., Saijo M., Morikawa S., Yokote H., Takeuchi T., Kuwabara N. Clinical and immunological response to attenuated tissue-cultured mallpox vaccine LC16m8. JAMA. 2009; 301(10):1025–33. DOI: 10.1001/jama.2009.289.

32. Kennedy J.S., Gurwith M., Dekker C.L., Frey S.E., Edwards K.M., Kenner J., Lock M., Empig C., Morikawa S., Saijo M., Yokote H., Karem K., Damon I., Perlroth M., Greenberg R.N. Safety and immunogenicity of LC16m8, an attenuated smallpox vaccine in vaccinia-naïve adults. J. Infect. Dis. 2011; 204(9):1395–402. DOI: 10.1093/infdis/jir527.

33. Sarkar J.K., Mitra A.C., Mukherjee M.K. The minimum protective level of antibodies in smallpox. Bull. World Health Organ. 1975; 52(3):307–11.

34. Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on immunization, November 2013 – conclusions and recommendations. Wkly Epidemiol. Rec. 2014; 89(1):1–19. PMID: 24466571.

35. Kidokoro M., Tashiro M., Shida H. Genetically stable and fully effective smallpox vaccine train constructed from highly attenuated vaccinia LC16m8. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005; 102(11):4152–7. DOI: 10.1073pnas.0406671102.

36. Kidokoro M., Shida H. Vaccinia virus LC16m8Δ as a vaccine vector for clinical applications. Vaccines (Basel). 2014; 2(4):755–71. DOI: 10.3390/vaccines2040755.

37. Empig C., Kenner J.R., Perret-Gentil M., Youree B.E., Bell E., Chen A., Gurwith M., Higgins K., Lock M., Rice A.D., Schriewer J., Sinangil F., White E., Buller R.M., Dermody T.S., Isaacs S.N., Moyer R.W. Highly attenuated smallpox vaccine protects rabbits and mice against pathogenic orthopoxvirus challenge. Vaccine. 2006; 24(17):3686–94. DOI: 10.1016/j.vaccine.2005.03.029.

38. Kidokoro M.S.S., Ami Y., Suzaki Y., Nagata N., Iwata N., Hasegawa H., Ogata M., Fukushi H., Mizutani T., Shida H. Protective effects of improved smallpox vaccine LC16m8Δ against a lethal monkeypox challenge in cynomolgus monkeys. In: Proceedings of the 54th Annual Meeting of the Japanese Society for Virology. Nagoya, Japan, 19–21 November 2006.