Применение ультрафильтрации для концентрирования и очистки антигенов

Представлен обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященный вопросам использования ультрафильтрации для концентрирования и очистки антигенов. Рассмотрено применение различных методов ультрафильтрации. Установлено, что одним из перспективных является фильтрация в тангенциальном режиме на установках с плоскорамными фильтрующими элементами. Показано влияние таких технологических параметров данного процесса, как степень концентрирования, давление, температура, номинальная отсечка по молекулярной массе ультрафильтрационных мембран на качество целевых продуктов, время проведения и уменьшение (увеличение) потерь препаратов. Проведенный анализ данных литературы позволяет выбрать способ проведения процесса концентрирования и очистки протективных антигенов бактериальной и вирусной природы и учесть влияние описанных в обзоре параметров при разработке технологии производства диагностических и профилактических медицинских иммунобиологических препаратов.

ультрафильтрация, антигены, концентрирование, очистка, ultrafiltration, antigens, concentrating, purification

1. Агафонов А.П., Стрельцова М.А., Игнатьев Г.М., Твердохлебов А.В., Чепурнов А.А., Калиберов С.А., Кузьмин В.А., Черный Н.Б. Способ получения концентратов вирусов, вызывающих геморрагические лихорадки и обладающих иммуногенной и протективной активностью. Патент 2029561 РФ, опубл. 27.02.1995. Бюл. № 6.

2. Бирюков В.В. Основы промышленной биотехнологии. М.: КолосС; 2004. 296 с.

3. Борковски А. Множественная вакцинация, включающая менингококки серогруппы С. Патент 2457858 РФ, опубл. 10.08.2012. Бюл. № 22.

4. Брахт К., Каталевский Е.Е., Савельева С.П. Фильтрация кросс-флоу. Фармацевтические технологии и упаковка. 2009; 6: 47-51.

5. Брок Т. Мембранная фильтрация. М.: Мир; 1987. 462 с.

6. Бывалов А.А., Евстигнеев В.И., Дармов И.В., Пименов Е.В. Антигенный состав чумной химической вакцины. Патент 2190424 РФ, опубл. 10.10.2002. Бюл. № 28.

7. Бывалов А.А., Евстигнеев В.И., Дармов И.В., Пименов Е.В. Идентификация и выделение антигена, защищающего морских свинок от экспериментальной чумы. Пробл. особо опасных инф. 2005; 1(89):54-8.

8. Генералов С.В., Абрамова Е.Г., Матвеева Ж.В., Жулидов И.М., Никифоров А.К., Лобовикова О.А., Савицкая Л.В., Минаева Л.Н., Галкина М.В., Михеева Т.А., Комиссаров А.В., Киреев М.Н. Опыт получения кроличьего антирабического иммуноглобулина с применением культурального антигена. Пробл. особо опасных инф. 2012; 2(112):78-81.

9. Громова О.В., Джапаридзе М.Н., Дятлов И.А., Кирееев М.Н., Федорова В.А., Аленкина Т.В., Абрамова Е.Г. Новый способ получения О-антигена холерного очищенного с целью создания холерных диагностических препаратов. Биотехнология. 2002; 2:42-6.

10. Громова О.В., Нижегородцев С.А., Дятлов И.А., Кутырев В.В. Оптимизация процесса производства холерной химической таблетированной вакцины с помощью технологии ультрафильтрации. Пробл. особо опасных инф. 2011; 109:71-4.

11. Джаяппа Х., О`Коннелл К. Вакцина АЛЬФА ТОКСОИДА С. perfringens. Патент 2434638 РФ, опубл. 27.11.2011. Бюл. № 33.

12. Дятлов И.А., Нижегородцев С.А., Громова О.В., Васин Ю.Г., Бутов А.С., Клокова О.Д., Белякова Н.И. Разработка ультрафильтрационной технологии получения О-антигена холерного вибриона для производства вакцин. Пробл. особо опасных инф. 2001; 2(82):133-9.

13. Егорова Н.Б., Семенов Б.Ф., Курбатова Е.А., Ефремова В.Н., Каверина К.Г., Михайлова Н.А. Поликомпонентная вакцина для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. Патент 2209081 РФ, опубл. 27.07.2003. Бюл. № 21.

14. Еремин С.А., Волох О.А., Шепелев И.А., Дальвадянц С.М., Дятлов И.А. Разработка новых технологических схем и масштабирование процессов получения антигенов чумного и туляремийного микробов. Пробл. особо опасных инф. 2006; 2(92):58-61.

15. Игнатов П.Е., Федоров А.И. Способ получения протективного внеклеточного антигена бруцелл, обладающего способностью провоцировать хронические формы бруцеллеза. Патент 2199340 РФ, опубл. 27.02.2003. Бюл. № 6.

16. Ильченко Т.Э., Билалова Г.П., Ставицкая Н.Х., Соляник Р.Г., Быстрицкий Л.Д., Красильников И.В. Вакцина «Энцевир» - современный препарат для профилактики клещевого энцефалита. Сибирский мед. журн. 2009; 2(2):50-5.

17. Караваев Ю.Д., Семенова И.Н., Мельник Н.В., Плохова А.А. Способ изготовления вакцины для профилактики и лечения некробактериоза животных, вакцина для профилактики и лечения некробактериоза животных и способ профилактики и лечения некробактериоза животных. Патент 2329828 РФ, опубл. 27.07.2008. Бюл. № 21.

18. Киселевский М.В., Доненко Ф.В., Воюшин К.Е., Тришин А.В., Курбатова Е.А., Егорова Н.Б., Грубер И.М., Ахматова Н.К., Семенова И.Б., Семенов Б.Ф. Способ получения протективной белоксодержащей фракции бактерий. Патент 2311197 РФ, опубл. 27.11.2007. Бюл. № 33.

19. Козлов В.Е., Ничвеева Л.Д., Гречкина Н.Т., Шевырев Н.С., Азарова Н.А., Шаров А.Н., Безгин В.М., Солодов Е.Н., Букова Н.К. Способ получения туберкулина. Патент 2113233 РФ, опубл. 20.06.1998. Бюл. № 17.

20. Комиссаров А.В., Еремин С.А., Ульянов А.Ю., Алешина Ю.А., Никифоров А.К., Васин Ю.Г., Клокова О.Д., Белякова Н.И. Разработка экспериментальной технологии концентрирования протективных антигенов штамма Vibrio cholerae 569В Инаба методом тангенциальной ультрафильтрации. Пробл. особо опасных инф. 2011; 3(109):75-7.

21. Комиссаров А.В., Еремин С.А., Алешина Ю.А., Васин Ю.Г., Клокова О.Д., Белякова Н.И. Экспериментальная оценка использования метода ультрафильтрации по принципу «кросс-флоу» для концентрирования О-антигена в производстве холерной бивалентной химической вакцины. Пробл. особо опасных инф. 2011; 2(108):83-6.

22. Михайлова Н.А., Шаймухаметов Ф.А., Кузнецова Т.Н. Способ получения экзотоксина А Pseudomonas aeruginosa. Патент 1596770 РФ, опубл. 09.06.1995. Бюл. № 16.

23. Несчисляев В.А., Молохова Е.И., Чистохина Л.П., Сорокина Ю.В., Белова И.В. Комплексное использование биологически активных метаболитов лакто- и бифидобактерий в производстве пробиотиков. Вестник биотехнологии и физико-химической биологии имени Ю.А.Овчинникова. 2006; 2(4):29-30.

24. Нынь И.В. Биотехнология как основной подход в производстве иммунобиологических профилактических препаратов. Вестник биотехнологии и физико-химической биологии имени Ю.А.Овчинникова. 2006; 2(4):62-3.

25. Ситник Н.П., Загидуллин Н.В., Исрафилов А.Г., Еникеева Л.Ф., Мухачева А.В., Шафеева Р.С., Кунцевич Ю.Г., Петрова И.И. Способ получения высокоспецифичной гетерологичной антирабической сыворотки. Патент 2322503 РФ, опубл. 20.04.2008. Бюл. № 11.

26. Ситьков В.И., Сурмило А.П. Лемешко В.Н., Соболева Г.Л. Панин А.Н. Способ получения поливалентной вакцины против лептоспироза животных. Патент 2096042 РФ, опубл. 20.11.1997. Бюл. № 32.

27. Скоупс Р. Методы очистки белков. М.: Мир; 1985. 237 с.

28. Строганов В.В., Космаенко О.М., Попов А.А., Никитина Г.П., Джапаридзе М.Н., Коткина Т.А. Применение метода ультрафильтрации на отечественных полупроницаемых мембранах УАМ для отделения соматического О-антигена от экзотоксина холерного вибриона. Пробл. особо опасных инф. 1978; 4(68):50-67.

29. Строганов В.В., Космаенко О.М., Тихонов Н.Г., Адамов А.К., Васин Ю.Г., Никитина Г.П., Маторина Н.А. Экспериментальное изучение ультрафильтрационной установки для получения очищенного холерного экзотоксина. В кн.: Профилактика особо опасных инфекций. 1980. C. 50-7.

30. Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К., Набатников П.А., Михайлов М.И. Способ получения комбинированной бивалентной, культуральной, инактивированной, концентрированной, очищенной вакцины для профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Патент 2445117 РФ, опубл. 20.03.2012. Бюл. № 8.

31. Черкасов А.Н., Пасечник В.А. Мембраны и сорбенты в биотехнологии. Л.: Химия; 1991. 239 с.

32. Шевцов А.Н., Лобастов В.С., Боровской Д.В., Меновщиков В.А., Хапаев Н.Г. Способ получения сибиреязвенного протективного антигена. Патент 2340356 РФ, опубл. 10.12.2008. Бюл. № 34.

33. Шевырев Н.С., Безгин В.М., Козлов В.Е., Ничвеева Л.Д., Солодов Е.Н., Шаров А.Н., Букова Н.К., Тырина В.С. Аллерген для диагностики туберкулеза и способ его получения. Патент 2045959 РФ, опубл. 20.10.1995. Бюл. № 29.

34. Шевырев Н.С., Безгин В.М., Ничвеева Л.Д., Козлов В.Е., Солодов Е.Н., Козлов В.Е., Гринев А.А., Сорокина А.А., Алехин В.А., Шаров А.Н., Тырина В.С., Букова Н.К. Способ получения туберкулина. Патент 2035914 РФ, опубл. 27.05.1995. Бюл. № 15.

35. Шепелев И.А., Еремин С.А., Васин Ю.Г., Волох О.А., АленкинаТ.В., Белякова Н.И., Кузнецова Е.М. Перспективы применения процессов ультрафильтрации для масштабированного получения основных антигенов чумного микроба и холерного вибриона. Пробл. особо опасных инф. 2011; 3(109):84-7.

36. Шепелёв И.А., Волох О.А., Еремин С.А., Дятлов И.А. Оптимизация способа получения протективного «С»-комплекса туляремийного микроба. Пробл. особо опасных инф. 2006; 2(92):61-4.

37. Эльберт Л.Б., Красильников И.В., Дроздов С.Г., Терлецкая Е.Н., Тимофеев А.В. Концентрированная очищенная вакцина клещевого энцефалита, изготовленная методом ультрафильтрации и хроматографии. Вопр. вирусол. 1985; 1:90-3.

38. Arockiasamy A., Krishnaswamy S. Purification of integral outer-membrane protein OmpC, a surface antigen from Salmonella typhi for structure-function studies: a method applicable to enterobacterial major outer-membrane protein. Anal. Biochem. 2000; 283(1):64-70.

39. Barrett P., Mundt W., Kistner O., Howard M. Vero cell platform in vaccine production: moving towards cell culture-based viral vaccines. Expert. Rev. Vaccines. 2009; 8:607-18.

40. Jang H., Hyo S.K., Jeong A.K. Improved Purification Process for Cholera Toxin and its Application to the Quantification of Residual Toxin in Cholera Vaccines. J. Microbiol. Biotechnol. 2009; 19(1):108-12.

41. Takagi M., Barbosa R. Purification of capsular polysaccharide produced by Haemophilus influenzae type b through a simple, efficient and suitable method for scale-up. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2008; 35:1217-22.

42. Zydney A.L., Kuriyel R. Protein concentration and buffer exchange using ultrafiltration. Methods in Biotechnology. 2000; 9:35-46.