Анализ и перспективы применения рекомбинантного вируса вакцины, штамм MVA, в качестве вектора при разработке вакцин против заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита человека и обезьян

В обзоре представлены результаты доклинического применения векторных вакцин против заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита человека и иммунодефицита обезьян. Использование только антиретровирусной терапии является недостаточным для элиминации ВИЧ из организма больного. Это обстоятельство диктует необходимость получения эффективной вакцины, которая позволит сократить количество новых случаев заболевания и уменьшит риск трансмиссии вируса. Существующая практика создания медицинских средств защиты показала эффективность режимов гетерологичного праймирования/бустирования для формирования выраженного иммунного ответа у лабораторных животных. В качестве праймирующих вакцин использовали различные векторные конструкции: ДНК-вакцины, вакцина Кальметта-Герена (BCG), аденовирус шимпанзе, вирус везикулярного стоматита, альфавирусный репликлон. Бустерная вакцина представлена рекомбинантным вирусом вакцины, штамм MVA. Во все векторные вакцины встраивались разнообразные гены иммунодоминантных антигенов возбудителей иммунодефицита человека и иммунодефицита обезьян. На макаках-резусах, кроликах и мышах показано, что применяемые схемы вакцинации были безопасны и формировали иммунный ответ. Поскольку оболочечный белок ВИЧ высоко вариабелен, сильно гликозилирован и подвергается структурным изменениям при рецепторном связывании, он не может служить мишенью для индукции вируснейтрализующих антител. Поэтому в проведенных исследованиях, в основном, изучали клеточный иммунный ответ, который представлен полифункциональными CD8+ Т-клетками. Однако ряд исследований последних лет направлен на такую модификацию оболочечного иммуногена ВИЧ, которая будет способствовать индукции вируснейтрализующих антител. Проведенное изучение защитной эффективности индуцированного иммунитета на макаках-резусах, иммунизированных рекомбинантными векторами, экспрессирующими иммунодоминантные антигены ВИО, при последующем заражении их вирулентным штаммом ВИО, выявило, что все обезьяны заболевали. С учетом того, что конструкции с иммунодоминантными антигенами ВИО, при проведении оценки их защитной эффективности на макаках-резусах имитируют СПИД у человека, то, вероятно, что разработанные к настоящему времени вакцины не будут эффективными при формировании коллективного иммунитета против СПИДа. Поэтому в настоящее время приоритетным направлением исследований продолжает оставаться поиск новых сочетаний экспессируемых иммунодоминантных антигенов в праймирующие и бустерные вакцины.

СПИД, вирус иммунодефицита человека, вирус иммунодефицита обезьян, макака-резус, штамм MVA, иммунный ответ, праймирование, бустирование

1. Ondondo B., Brennan C., Nicocia A., Crome S.J., Hanke T. Absence of systemic toxicity changes following intramuscular administration of novel pSG2∙HIVconsv DNA, ChAdV63∙HIVconsv and MVA∙HIVconsv vaccines to BALB/c mice. Vaccine. 2013; 31(47):5594–601. DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.06.068.

2. Ondondo B., Abdul-Jawad S., Bridgeman A., Hanke T. Characterization of T-cell responses to conserved regions of the HIV proteome in BALB/c mice. Clin. Vaccine Immunol. 2014; 21(11):1565–72. DOI: 10.1128/CVI.00587-14.

3. Hopkins R., Bridgeman A., Joseph J., Gilbrt S.C., McShane H., Hanke T. Dual neonate vaccine platform against HIV-1 and M. tuberculosis. PLoS ONE. 2011; 6(5):e20067. DOI: 10.1371/journal.pone.0020067.

4. Earl P.L., Cotter C., Moss B., VanCott T., Currier J., Eller L.A., McCutchan F., Birx D.L., Michael N.L., Marovich M.A., Robb M., Cox J.H. Design and evaluation of multi-gene, multi-clade HIV-1 MVA vaccines. Vaccine. 2009; 27(42):5885–95. DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.07.039.

5. Guerra S., González J.M., Climent N., Reuburn H., LópezFernández L.A., Nájera J.L., Gómez C.E., García F., Gatell J.M., Gallart T., Esteban M. Selective induction of host genes by MVA-B, a candidate vaccine against HIV/AIDS. J. Virol. 2010; 84(16):8141– 52. DOI: 10.1128/jvi.00749-10.

6. Saubi N., Mbewe-Mvula A., Gea-Mallorqui E., Rosario M., Gatell J.M., Hanke T., Joseph J. Pre-clinical development of BCG∙HIVACAT, an antibiotic-free selection strain, for HIV-TB pediatric vaccine vectored by lysine auxotroph of BCG. PLoS ONE. 2012; 7(8):e42559. DOI: 10.1371/journal.pone.0042559.

7. Saubi N., Gea-Mallorqui E., Ferrer P., Hurtado C., SanchezUbeda S., Eto Y., Gatell J.M., Hanke T., Joseph J. Engineering new mycobacterial vaccine design for HIV-TB pediatric vaccine vectored by lysine auxotroph of BCG. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2014; 1:14017. DOI: 10.1038/mtm.2014.17.

8. Chapman R., Shephard E., Stutz H., Douglass N., Sambandamurthy V., Gfrcia I., Ryffel B., Jacobs W., Williamson A-L. Priming with a recombinant pantothenate auxotroph of Mycobacterium bovis BCG and boosting with MVA elicits HIV-1 Gag specific CD8+ T-cells. PLoS ONE. 2012; 7(3):e32769. DOI: 10.1371/journal.pone.0032769.

9. Rosario M., Hopkins R., Fulkerson J., Borthwik N., Quigley M.F., Joseph J., Douekh D.C., Greenaway H.Y., Venturi V., Gostick E., Price D.A., Both G.W., Sadoff J.C., Hanke T. Novel recombinant Mycobacterium bovis BCG, ovine atadenovirus, and modified vaccinia virus Ankara vaccines combine to induce robust human immunodeficiency virus-specific CD4 and CD8 T-cell responses in rhesus macaques. J. Virol. 2010; 84(12):5898–908. DOI: 10.1128/JVI.02607-09.

10. Ami Y., Izumi Y., Matsuo K., SomeyaK., Kanekiyo., Horibata S., Yoshino N., Sakai K., Shinohara K., Matsumoto S., Yamada T., Yamazaki S., Yamamoto N., Honda M. Primingboosting vaccination with recombinant Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerinand a nonreplicationvaccinia virus recombinant leads to long-lasting and effective immunity. J. Virol. 2005; 79(20):12871–9. DOI: 10.1128/JVI.79.20.12871-12879.2005.

11. Rosario M., Fulkerson J., Soneji S., Parker J., Im E-J., Borthwick N., Bridgeman A., Bourne C., Joseph J., Sadoff C.S., Hanke T. Safety and immunogenicity of novel recombinant BCG and modified vaccinia virus Ankara vaccines in neonate rhesus macaques. J. Virol. 2010; 84(15):7815–21. DOI: 10.1128/JVI.00726-10.

12. Borthwick N.J., Rosario M., Schiffner T.E., Ahmed T., Liljestrom P., Stewart-Jones G.T., Drijhout J.W., Melief C.J.M., Hanke T. Humoral responses to HIVconsv induced by heterologous vaccine modalities in rhesus macaques. Immun. Inflame. Dis. 2015; 3(2):82–93. DOI: 10.1002/iid3.52.

13. Garber D.A., O’Mara L.A., Gangadhara S., McQuoid M., Zhang X., Zheng R., Gill K., Verma M., Yu T., Johnson B., Derdeyn C.A., Ibegbu C., Altman J.D., Hunter E., Feinberg M.B. Deletion of specific immune-modulatory genes from modified vaccinia virus Ankara-based HIV vaccines engenders improved immunogenicity in rhesus macaques. J. Virol. 2012; 86(23):12605–15. DOI: 10.1128/jvi.00246-12.

14. García-Arriaza J., Arnáez P., Gómez C., Sorzano C.Ó.S., Esteban M. Improving adaptive and memory immune responses of an HIV/AIDS vaccine candidate MVA-B by deletion of vaccinia virus genes (C6L and K7R) blocking interferon signaling pathways. PLoS ONE. 2013; 8(6):e66894. DOI: 10.1371/journal.pone.0066894.

15. VijayanA., Garcia-Arriaza J., Raman S.C., Conesa J.J., Chichón F.G., Santiago C., Sorzano C.O.S., Carrascosa J.L., Esteban M. A chimeric HIV-1 gp120 fused with vaccinia virus 14K (A27) protein as an HIV immunogen. PLoS ONE. 2015; 10(7):e0133595. DOI: 10.1371/journal.pone.0133595.

16. Shen X., Basu R., Sawant S., Beaumont D., Kwa S-F., LaBranche C., Seaton K.E., Yates N.L., Montefiori D. Ferrari., Wyatt L.S., Moss B. Alam S.M., Haynes B.F., Tomaras G.D., Robinson H.L. HIV-1 gp120 and modified vaccinia virus Ankara MVA gp140 boost immunogens increase immunogenicity of a DNA/MVA HIV vaccine. J. Virol. 2017; 91(24):e01077-17. DOI: 10.1128/jvi.01077-17.

17. Jones A.T., Chamcha V., Kesavardhana S., Shen X., Beaumont D., Das R., Wyatt L.S., LaBranche C.C., Stanfield-Oakley S., FerraryG., Montefiori D.C., Moss B., Tomaras G.D., Varadarajan R., Amara R.R. A trimeric HIV-1 Envelope gp120 immunogen induces potent and broad anti-v1v2 loop antibodies against HIV-1 in rabbits and rhesus macaques. J. Virol. 2018; 92(5):e91796-17. DOI: 10.1128/JVI.01796-17.

18. Capucci S. Wee E.G., Schiffner T., LaBranche C.C., Borthwick N., Cupo A., Dodd J., Dean H., Sattentau Q., Montefiori D., Klasse P.J., Sanders R.W., Moore J.P., Hanke T. HIV-1 neutralizing antibody induced by simian adenovirusand poxvirus MCAvectored BG505 native-like envelope trimers. PLoS ONE. 2017; 12(8):e0181886. DOI: 10.1371/journal.pone.0181886.

19. Knudsen M.L., Ljungberg K., Tatoud R., Weber J., Esteban M., Liljeström P. Alphavirus replicon DNA expressing HIV antigens is an excellent prime for boosting with recombinant modified vaccinia Ankara (MVA) or with HIV gp140 protein antigen. PLoS ONE. 2015; 10(2):e0117042. DOI: 10.1371/journal.pone.0117042.

20. Roshorm Y., Cottingham M.G., Potash M-J., Volsky D.J., Hanke T. T cell induced by recombinant chimpanzee adenovirus alone and in prime-boost regimens decrease chimeric EcoHIV/NDK challenge virus load. Eur. J. Immunol. 2012; 42(12):3243–55. DOI: 10.1002/eji.201242624.

21. Ourmanov I., Kuwata T., Goeken R., Goldstein S., Iyengar R., Buckler-White A., Lafont B., Hirsch V.M. Improved survival in rhesus macaques immunized with modified vaccinia virus Ankara recombinants expressing simian immunodeficiency virus envelope correlates with reduction in memory CD4+ T-cell loss and higher titers of neutralizing antibody. J. Virol. 2009; 83(11):5388–400. DOI: 10.1128/JVI.02598-08.

22. Lai L.L., Kwa S-F., Kozlowski P.A., Montefiori D.C., Nolen T., Hudgens M.G., Johnson W.E., Ferrari G., Hirsch V.M., Felber B.K., Pavlakis G.N., Earl P., Moss B., Amara R.A., Robinson H.L. SIVmac239 MVA vaccine with and without a DNA prime, similar prevention of infection by a repeated dose SIVsmE660 challenge despite different immune responses. Vaccine. 2012; 30(9):1737–45. DOI: 10.1016/j.vaccine.2011.12.026.

23. Kannanganat S., Nigam P., Velu V., Earl P.L, Lai L., Chennareddi L., Lawson B., Wilson R.L., Montefiori D.C., Kozlowski P.A., Moss B., Robinson H.L., Amara R.R. Preexisting vaccinia virus immunity decrease SIV-specific cellular immunity but does not diminish humoral immunity and efficacy of a DNA/MVA vaccine. J. Immunol. 2010; 185(12):7262–73. DOI: 10.4049/jimmunol.1000751.

24. Engram J.C., Dunham R., Makedonas G., Vanderfor T.H., Sumpter B., Klatt N.R., Ratcliffe S.J., Garg S., Piardini M., McQuoid M., Altman J.D., Staprans S.I., Bets M.R., Garber D.A., Feinberg M.V., Silvestre G. Vaccine-induced, simian immunodeficiency virusspecific CD8+ T-cells reduce virus replication but do not protect from simian immunodeficiency virus disease progression. J. Immunol. 2009; 183:706–17. DOI: 10.4049/jimmunol.0803746.

25. Manrique M., Kozlowski P.A., Cobo-Molinos A., Wang S-W., Wilson R.L., Montefiori C., Mansfield K.G., Carville A., Aldovini A. Long-term control simian immunodeficiency virus mac251 viremia to undetectable levels in half of infected female rhesus macaques nasally vaccinated with simian immunodeficiency virus DNA/recombinant modified vaccinia virus Ankara. J. Immunol. 2011; 186:3581–93. DOI: 10.4049/jimmunol.1002594.

26. Manrique M., Kozlowski P.A., Cobo-Molinos A., Wang S-W., Wilson R.L., Martinez-Viedma M.P., Montefiori D.C., Carville A., Aldovini A. Resistance to infection, early and persistent suppression of Simian Immunodeficiency Virus SIVmac251 viremia and significant reduction of tissue viral burden after mucosal vaccination in female rhesus macaques. J. Virol. 2014; 88(1):212–24. DOI: 10.1128/ jvi.02523-13.

27. Marthas M.L., Van Rompay K.K., Abbott Z., Earl P., Buonocore-Buzzelli L., Moss B., Rose N., Rose J., Kozlowski P.A., Abel K. Partial efficacy of a VSV-SIV/MVA-SIV vaccine regimen against oral SIV challenge in infant macaques. Vaccine. 2011; 29(17):3124–37. DOI: 10.1016/j.vaccine.2011.02.051.

28. Van Rompay K.K.A., Abel K., Earl P., Kozlowski P.A., Easlik J., Moore J., Buonocore-Buzzelli L., Schmidt K.A., Wilson R.L., Sivon I., Moss B., Rose N., Rose J., Marthas M.L. Immunogenicity of viral vector prime-boost SIV vaccine regimens in infant rhesus macaques: attenuated vesicular stomatitis virus (VSV) and modified vaccinia Ankara (MVA) recombinant SIV vaccines compared to live-attenuated SIV. Vaccine. 2010; 28(6):1481–92. DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.11.061.

29. Berkley S.F., Koff W.C. Scientific and policy challenges to development of an AIDS vaccine. Lancet. 2007; 370:94–101. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61054-X.