Определение тропизма ВИЧ у лиц с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии в Архангельской области

Цель работы – определение на основании анализа нуклеотидной последовательности V3‑петли гена env тропизма ВИЧ у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии в Архангельской области.

Материалы и методы. Материалом исследования служили образцы плазмы крови 76 ВИЧ-инфицированных лиц с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии. Методом ПЦР с последующим секвенированием исследовали нуклеотидную последовательность региона C2-V3-C3 гена env ВИЧ. Определение генотипа исследуемых штаммов проводили на основании анализа их филогенетических отношений с референсными последовательностями из международной базы данных GenBank, а также с использованием специализированных программ. Для прогнозирования вирусного тропизма применяли правило Гарридо и биоинформатический онлайн-инструмент Geno2Pheno[coreceptor], который на основании анализа нуклеотидной последовательности V3‑петли гена env определяет коэффициент отсечения ложноположительных результатов (false positive rate – FPR).

Результаты и обсуждение. Показана более низкая представленность R5X4/X4-тропных вариантов ВИЧ у длительное время инфицированных лиц с вирусом субсубтипа А6 по сравнению с вирусом субтипа В. Для всех алгоритмов отсечения FPR наблюдали достоверную корреляцию между субтипом и тропизмом ВИЧ (p=0,0014 и p=0,013 для FPR 10 % и FPR 20 % соответственно). В то время как среди штаммов субтипа B по меньшей мере 57 % определены как R5X4/X4-тропные варианты (для FPR 10 %), в том числе два штамма отнесены к X4-тропным, среди ВИЧ субсубтипа А6 даже при FPR 20 % частота R5X4/X4-тропных образцов лишь незначительно превышала 22 %. Можно предположить, что динамика изменения тропности ВИЧ зависит от субтипа вируса. Показаны достоверные отличия распределения аминокислотных остатков последовательности V3-региона в обследуемой группе между R5-тропными и R5X4/X4-тропными штаммами субсубтипа А6 для позиций 18 (χ2=7,616, p=0,0058), 21 (χ2=7,281, p=0,007), 24 (χ2=5,587, p=0,0181) и 34 (χ2=5,144, p=0,0233). Среди R5X4/X4-тропных штаммов субсубтипа А6 представлены аминокислотные замены в позициях 6, 19, 21, 26, 29, 30, не обнаруженные у R5-тропных штаммов А6. Высокая частота встречаемости ряда мутаций, ранее описанных как связанные с устойчивостью к маравироку и подобным ему препаратам, может свидетельствовать о характерном для субсубтипа А6 естественном полиморфизме, не имеющем корреляции с резистентностью к антагонистам корецептора CCR5.

1. UNAIDS data 2021. [Электронный ресурс]. URL: https://www.unaids.org/en/resources/documents/2021/2021_unaids_data (дата обращения 31.05.2022).

2. Rhee S.Y., Kassaye S.G., Jordan M.R., Kouamou V., Katzenstein D., Shafer R.W. Public availability of HIV-1 drug resistance sequence and treatment data: a systematic review. Lancet Microbe. 2022; 3(5):e392-e398. DOI: 10.1016/S26665247(21)00250-0.

3. Aiamkitsumrit B., Dampier W., Antell G., Rivera N., Martin-Garcia J., Pirrone V., Nonnemacher M.R., Wigdahl B. Bioinformatic analysis of HIV-1 entry and pathogenesis. Curr. HIV Res. 2014; 12(2):132–61. DOI: 10.2174/1570162x12666140526121746.

4. Riemenschneider M., Cashin K.Y., Budeus B., Sierra S., Shirvani-Dastgerdi E., Bayanolhagh S., Kaiser R., Gorry P.R., Heider D. Genotypic prediction of co-receptor tropism of HIV-1 subtypes A and C. Sci. Rep. 2016; 6:24883. DOI: 10.1038/srep24883.

5. Щемелев А.Н., Семенов А.В., Останкова Ю.В., Зуева Е.Б., Валутите Д.Э., Семенова Д.А., Давыденко В.С., Тотолян А.А. Генетическое разнообразие и мутации лекарственной устойчивости ВИЧ-1 в Ленинградской области. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022; 99(1):28–37. DOI: 10.36233/0372-9311-216.

6. Лопатухин А.Э., Киреев Д.Е., Поляков А.Н., Букин Е.К., Kaiser R., Luebke N., Куевда Д.А., Шипулин Г.А. Первый опыт применения стандартизированной генотипической методики определения тропизма ВИЧ. Клиническая лабораторная диагностика. 2013; 6:46–8.

7. Kumar S., Stecher G., Tamura K. MEGA7: Molecular evolutionary genetics analysis version 7.0 for bigger datasets. Mol. Biol. Evol. 2016; 33(7):1870–4. DOI: 10.1093/molbev/msw054.

8. Struck D., Lawyer G., Ternes A.-M., Schmit J.-C., Bercoff D.P. COMET: adaptive context-based modeling for ultrafast HIV-1 subtype identification. Nucleic Acids Res. 2014; 42(18):e144. DOI: 10.1093/nar/gku739.

9. Seclén E., Garrido C., González M.M., González-Lahoz J., de Mendoza C., Soriano V., Poveda E. High sensitivity of specific genotypic tools for detection of X4 variants in antiretroviral-experienced patients suitable to be treated with CCR5 antagonists. J. Antimicrob. Chemother. 2010; 65(7):1486–92. DOI: 10.1093/jac/dkq137.

10. Попова Е.С., Сорокина Т.А. Информационный бюллетень центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Государственного автономного учреждения здравоохранения Архангельской области «Архангельский клинический кожно-венерологический диспансер». 2018. № 1(38). [Электронный ресурс]. URL: http://www.kotlasgb.ru/for_patients/profilact/2017%20%D0%B3%D0%BE%D0%B4%20%D0%98%D0%BD%D1%84%D0%BE%D1%80%D0%BC%20%D0%B1%D1%8E%D0%BB%D0%BB%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%BD%D1%8C.doc (дата обращения 04.06.2022).

11. Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ. М.: Человек; 2014. 288 с.

12. Останкова Ю.В., Щемелев А.Н., Зуева Е.Б., Чурина М.А., Валутите Д.Э., Семенов А.В. Молекулярная эпидемиология и фармакорезистентность ВИЧ у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии в Архангельской области. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2019; 11(4):79–90. DOI: 10.22328/2077-9828-2019-11-4-79-90.

13. Martínez-Montesinos Y., Kourí-Cordellá V., Pérez-Santos L., Han R., Pintos-Saavedra Y., Alemán-Campos Y., Soto-Brito Y., Baños-Morales Y., Caturla-Fernández Y. Subtype-dependent coreceptor tropism in Cuban HIV-1-infected patients: implications for maraviroc treatment. MEDICC Rev. 2021; 23(3-4):29–36. DOI: 10.37757/MR2021.V23.N3.6.

14. Chen X., Wang Z.X., Pan X.M. HIV-1 tropism prediction by the XGboost and HMM methods. Sci. Rep. 2019; 9(1):9997. DOI: 10.1038/s41598-019-46420-4.

15. Archer J., Braverman M.S., Taillon B.E., Desany B., James I., Harrigan P.R., Lewis M., Robertson D.L. Detection of low-frequency pretherapy chemokine (CXC motif) receptor 4 (CXCR4)-using HIV-1 with ultra-deep pyrosequencing. AIDS. 2009; 23(10):1209– 18. DOI: 10.1097/QAD.0b013e32832b4399.

16. Brumme Z.L., Goodrich J., Mayer H.B., Brumme C.J., Henrick B.M., Wynhoven B., Asselin J.J., Cheung P.K., Hogg R.S., Montaner J.S., Harrigan P.R. Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretroviralnaive individuals. J. Infect. Dis. 2005; 192(3):466–74. DOI: 10.1086/431519.

17. Schuitemaker H., Van’t Wout A. B., Lusso P. Clinical significance of HIV-1 coreceptor usage. J. Transl. Med. 2011; 9 (Suppl 1):S5. DOI: 10.1186/1479-5876-9-S1-S5.

18. Nyamache A.K., Muigai A.W.T., Ng'ang'a Z., Khamadi S.A. Profile of HIV type 1 coreceptor tropism among Kenyan patients from 2009 to 2010. AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2013; 29(8):1105–9. DOI: 10.1089/aid.2012.0284.

19. Esbjörnsson J., Månsson F., Martínez-Arias W., Vincic E., Biague A.J., da Silva Z.J., Fenyö E.M., Norrgren H., Medstrand P. Frequent CXCR4 tropism of HIV-1 subtype A and CRF02_AG during late-stage disease – indication of an evolving epidemic in West Africa. Retrovirology. 2010; 7:23. DOI: 10.1186/1742-4690-7-23.

20. Лебедев А.В., Нешумаев Д.А., Казеннова Е.В., Лаповок И.А., Лага В.Ю., Туманов А.С., Глущенко Н.В., Плотникова Ю.К., Пономарева О.А., Ярыгина Е.И., Бобкова М.Р. Сравнительный анализ генетических вариантов ВИЧ-1, циркулировавших в Иркутской области в 1999 и 2012 гг. Вопросы вирусологии. 2016; 61(3):112–8. DOI: 10.18821/0507-4088-2016-61-3-112-118.

21. Матиевская Н.В., Киреев Д.Е., Дмитрюкова М.Ю., Токунова И.О., Кондратович И.А. Клинико-иммунологические и эпидемиологические особенности ВИЧ-инфекции в зависимости от тропизма ВИЧ-1. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2015; 7(1):52–9.

22. Котова В.О., Балахонцева Л.А., Янович О.А., Липская Н.А., Ломакина Е.А., Герец А.Г., Давудова И.В., Кузьменко Е.В., Кожевников А.А., Троценко О.Е. Результаты исследования тропизма ВИЧ-1 у ВИЧ-инфицированных Дальневосточного федерального округа Российской Федерации. Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2015; 28:61–6.

23. Васильев А.В., Казеннова Е.В., Бобкова М.Р. Анализ распространенности мутаций устойчивости к препаратамантагонистам корецептора CCR5 среди вариантов ВИЧ-1 в России. Вопросы вирусологии. 2011; 56(3):32–7.

24. Lewis M.E., Jubb B., Simpson P., Lopatukhin A., Kireev D., Bobkova M., Craig C., van der Ryst E., Westby M., Butler S.L. Highly prevalent Russian HIV-1 V3-loop sequence variants are susceptible to maraviroc. Antivir. Chem. Chemother. 2021; 29:20402066211025156. DOI: 10.1177/20402066211025156.

25. Kitawi R.C., Hunja C.W., Aman R., Ogutu B.R., Muigai A.W., Kokwaro G.O., Ochieng W. Partial HIV C2V3 envelope sequence analysis reveals association of coreceptor tropism, envelope glycosylation and viral genotypic variability among Kenyan patients on HAART. Virol. J. 2017; 14(1):29. DOI: 10.1186/s12985-017-0703-y.