Сравнительное исследование патоморфологических изменений тканей легких животных при моделировании инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2

Целью работы явилось изучение особенностей инфекционного процесса в легких животных, применяемых как модели для оценки патогенности вируса SARS-CoV-2.

Материалы и методы. В работе использовали штамм геноварианта альфа вируса SARS-CoV-2. Эксперименты проводили на линейных и трансгенных мышах, сирийских хомячках, морских свинках, хорьках и двух видах приматов: макак-резус и зеленая мартышка. Патоморфологическое исследование проводили методом оптической микроскопии гистологических препаратов легких с использованием компьютеризированного микроскопа с цифровым микрофотографированием.

Результаты и обсуждение. Проведен сравнительный гистологический анализ легких шести различных видов лабораторных животных при моделировании новой коронавирусной инфекции, определены сходные морфометрические признаки тяжести течения заболевания, вызванного вирусом SARS-CoV-2 у чувствительных животных, выявлена дозозависимая корреляция патологических изменений в тканях легких при интраназальном введении различных инфицирующих доз. Охарактеризованы особенности патоморфологических изменений у шести различных видов животных при моделировании новой коронавирусной инфекции, определен их дозозависимый характер. Представленные результаты исследований могут быть применены для выбора модельного животного с целью углубленного изучения патогенеза COVID-19, вызванного вновь выделяемыми эпидемически значимыми геновариантами коронавируса, динамики иммунных реакций организма во время развития заболевания, а также при изучении in vivo протективного действия перспективных терапевтических препаратов и вакцин.

1. Leneva I., Kartashova N., Poromov A., Gracheva A., Korchevaya E., Glubokova E., Borisova O., Shtro A., Loginova S., Shchukina V., Khamitov R., Faizuloev E. Antiviral activity of umifenovir in vitro against a broad spectrum of coronaviruses, including the novel SARS-CoV-2 virus. Viruses. 2021; 13(8):1665. DOI: 10.3390/v13081665.

2. Sutton T.C., Subbarao K. Development of animal models against emerging coronaviruses: From SARS to MERS coronavirus. Virology. 2015; 479-480:247–58. DOI: 10.1016/j.virol.2015.02.030.

3. Dolskiy A.A., Gudymo A.S., Taranov O.S., Grishchenko I.V., Shitik E.M., Prokopov D.Y., Soldatov V.O., Sobolevskaya E.V., Bodnev S.A., Danilchenko N.V., Moiseeva A.A., Torzhkova P.Y., Bulanovich Y.A., Onhonova G.S., Ivleva E.K., Kubekina M.V., Belykh A.E., Tregubchak T.V., Ryzhikov A.B., Gavrilova E.V., Maksyutov R.A., Deykin A.V., Yudkin D.V. The tissue distribution of SARS-CoV-2 in transgenic mice with inducible ubiquitous expression of hACE2. Front. Mol. Biosci. 2022; 8:821506. DOI: 10.3389/fmolb.2021.821506.

4. Шиповалов А.В., Кудров Г.А., Томилов А.А., Боднев С.А., Болдырев Н.Д., Овчинникова А.С., Зайковская А.В., Таранов О.С., Пьянков О.В., Максютов Р.А. Изучение восприимчивости линий мышей к вызывающим обеспокоенность вариантам вируса SARS-CoV-2. Проблемы особо опасных инфекций. 2022; 1:148–55. DOI: 10.21055/0370-1069-2022-1-148-155.

5. Шиповалов А.В., Кудров Г.А., Томилов А.А., Боднев С.А., Болдырев Н.Д., Овчинникова А.С., Зайковская А.В., Таранов О.C., Ивлева Е.К., Пьянков О.В., Максютов Р.А. Патогенность вызывающих обеспокоенность вариантов вируса SARS-CoV-2 для сирийского хомячка. Проблемы особо опасных инфекций. 2022; 3:164–9. DOI: 10.21055/0370-1069-2022-3-164-169.

6. Kumar S., Yadav P.K, Srinivasan R., Perumal N. Selection of animal models for COVID-19 research. Virusdisease. 2020; 31(4):453–8. DOI: 10.1007/s13337-020-00637-4.

7. Kim Y.I., Kim S.G., Kim S.M., Kim E.H., Park S.J., Yu K.M., Chang J.H., Kim E.J., Lee S., Casel M.A.B., Um J., Song M.S., Jeong H.W., Lai V.D., Kim Y., Chin B.S., Park J.S., Chung K.H., Foo S.S., Poo H., Mo I.P., Lee O.J., Webby R.J., Jung J.U., Choi Y.K. Infection and rapid transmission of SARS-CoV-2 in ferrets. Cell Host Microbe. 2020; 27(5):704–709.e2. DOI: 10.1016/j.chom.2020.03.023.

8. Рыжиков А.Б., Рыжиков Е.А., Богрянцева М.П., Даниленко Е.Д., Иматдинов И.Р., Нечаева Е.А., Пьянков О.В., Пьянкова О.Г., Суслопаров И.М., Таранов О.С., Гудымо А.С., Данильченко Н.В., Слепцова Е.С., Боднев С.А., Онхонова Г.С., Петров В.Н., Моисеева А.А., Торжкова П.Ю., Пьянков С.А., Трегубчак Т.В., Антонец Д.В., Гаврилова Е.В., Максютов Р.А. Иммуногенные и протективые свойства пептидной вакцины против SARS-CoV-2. Вестник Российской академии медицинских наук. 2021; 76(1):5–19. DOI: 10.15690/vramn1528.

9. Casadevall A., Pirofski L. Host-pathogen interactions: the attributes of virulence. J. Infect. Dis. 2001; 184(3):337–44. DOI: 10.1086/322044.

10. Yuan L., Tang Q., Cheng T., Xia N. Animal models for emerging coronavirus: progress and new insights. Emerg. Microbes Infect. 2020; 9(1):949–61. DOI: 10.1080/22221751.2020.1764871.

11. Borghesi A., Zigliani A., Masciullo R., Golemi S., Maculotti P., Farina D., Maroldi R. Radiographic severity index in COVID-19 pneumonia: relationship to age and sex in 783 Italian patients. Radiol. Med. 2020; 125(5):461–4. DOI: 10.1007/s11547-020-01202-1.

12. Naninck T., Kahlaoui N., Lemaitre J., Maisonnasse P., De Mori A., Pascal Q., Contreras V., Marlin R., Relouzat F., Delache B., Hérate C., Aldon Y., van Gils M., Zabaleta N., Ho Tsong Fang R., Bosquet N., Sanders R.W., Vandenberghe L.H., Chapon C., Le Grand R. Computed tomography and [18F]-FDG PET imaging provide additional readouts for COVID-19 pathogenesis and therapies evaluation in non-human primates. iScience. 2022; 25(4):104101. DOI: 10.1016/j.isci.2022.104101.

13. Upadhya S., Rehman J., Malik A.B., Chen S. Mechanisms of lung injury induced by SARS-CoV-2 infection. Physiology. 2022; 37(2):88–100. DOI: 10.1152/physiol.00033.2021.

14. Matute-Bello G., Downey G., Moore B.B., Groshong S.D., Matthay M.A., Slutsky A.S., Kuebler W.M. An official American Thoracic Society workshop report: features and measurements of experimental acute lung injury in animals. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011; 44(5):725–38. DOI: 10.1165/rcmb.2009-0210ST.

15. Dietert K., Gutbier B., Wienhold S.M., Reppe K., Jiang X., Yao L., Chaput C., Naujoks J., Brack M., Kupke A., Peteranderl C., Becker S., von Lachner C., Baal N., Slevogt H., Hocke A.C., Witzenrath M., Opitz B., Herold S., Hackstein H., Sander L.E., Suttorp N., Gruber A.D. Spectrum of pathogenand model-specific histopathologies in mouse models of acute pneumonia. PLoS One. 2017; 12(11):e0188251. DOI: 10.1371/journal.pone.0188251.

16. Osterrieder N., Bertzbach L.D., Dietert K., Abdelgawad A., Vladimirova D., Kunec D., Hoffmann D., Beer M., Gruber A.D., Trimpert J. Age-dependent progression of SARS-CoV-2 infection in Syrian hamsters. Viruses. 2020; 12(7):779. DOI: 10.3390/v12070779.

17. Gruber A.D., Osterrieder N., Bertzbach L.D., Vladimirova D., Greuel S., Ihlow J., Horst D., Trimpert J., Dietert K. Standardization of reporting criteria for lung pathology in SARSCoV-2-infected hamsters: what matters? Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2020; 63(6):856–9. DOI: 10.1165/rcmb.2020-0280LE.

18. Sia S.F., Yan L.M., Chin A.W.H., Fung K., Choy K.T., Wong A.Y.L., Kaewpreedee P., Perera R.A.P.M., Poon L.L.M., Nicholls J.M., Peiris M., Yen H.L. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters. Nature. 2020; 583(7818):834–8. DOI: 10.1038/s41586-020-2342-5.

19. Зайратьянц О.В., редактор. Патологическая анатомия COVID-19. Атлас. М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ»; 2020. 140 с.

20. Самсонова М.В., Михалева Л.М., Зайратьянц О.В., Варясин В.В., Быканова А.В., Мишнев О.Д., Березовский Ю.С., Тишкевич О.А., Гомзикова Е.А., Черняев А.Л., Хованская Т.Н. Патология легких при COVID-19 в Москве. Архив патологии. 2020; 82(4):32–40. DOI: 10.17116/patol20208204132.

21. Шестопалова Л.В., Прокопьева Е.А., Корчагина К.В., Максимова Д.А., Зайковская А.В., Шкурупий В.А., Шестопалов А.М. Ультраструктурные изменения альвеолоцитов и макрофагов легких под влиянием высокопатогенного вируса гриппа птиц H5N1. Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2011; 9(1):58–65.

22. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., Liu S., Zhao P., Liu H., Zhu L., Tai Y., Bai C., Gao T., Song J., Xia P., Dong J., Zhao J., Wang F.S. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet. Respir. Med. 2020; 8(4):420–2. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

23. Almansa R., Martínez-Orellana P., Rico L., Iglesias V., Ortega A., Vidaña B., Martínez J., Expósito A., Montoya M., Bermejo-Martin J.F. Pulmonary transcriptomic responses indicate a dual role of inflammation in pneumonia development and viral clearance during 2009 pandemic influenza infection. PeerJ. 2017; 5:e3915. DOI: 10.7717/peerj.3915.

24. To K.K., Hung I.F., Li I.W., Lee K.L., Koo C.K., Yan W.W., Liu R., Ho K.Y., Chu K.H., Watt C.L., Luk W.K., Lai K.Y., Chow F.L., Mok T., Buckley T., Chan J.F.; Wong S.S., Zheng B., Chen H., Lau C.C., Tse H., Cheng V.C., Chan K.H., Yuen K.Y. Delayed clearance of viral load and marked cytokine activation in severe cases of pandemic H1N1 2009 influenza virus infection. Clin. Infect. Dis. 2010; 50(6):850–9. DOI: 10.1086/650581.