Холерные бактериофаги: история открытия, строение и применение

Вирусы, поражающие холерный вибрион, или холерные бактериофаги, открыты в начале ХХ в., когда в Юго-Восточной Азии, на Дальнем и Ближнем Востоке и в Европе свирепствовала шестая пандемия холеры. Это открытие положило начало интенсивному изучению холерных бактериофагов как перспективного средства в борьбе с холерой. В обзоре освещены вопросы, связанные с историей открытия и изучения холерных бактериофагов, описаны особенности их строения и жизненного цикла. Представлена коэволюционная стратегия взаимодействия холерных бактериофагов с клетками холерного вибриона, получившая название «динамика Красной королевы». Согласно этой стратегии штаммы холерного вибриона и холерные бактериофаги для того, чтобы выжить, должны постоянно эволюционировать и приспосабливаться, приобретая всё новые системы защиты друг от друга. Также в обзоре изложены сведения об основных известных на сегодняшний день антифаговых системах холерного вибриона (мутационные изменения рецепторного аппарата, выброс везикул внешней мембраны, система рестрикции-модификации, PLE-элемент, SXT-элементы, система исключения бактериофага BREX и CRISPR/ Cas-системы, Abi-стратегия). Описаны фаговые системы контрзащиты (CRISPR/Cas-система, нуклеаза Odn, эпигенетическая модификация метилазой, система противодействия BREX). Проанализированы вопросы практического применения холерных бактериофагов в диагностике холеры (для идентификации, определения биовара возбудителя, его вирулентности и эпидемической значимости), приведены наиболее известные схемы фаготипирования. Охарактеризованы перспективные стратегии использования холерных бактериофагов в фаготерапии и фагопрофилактике холеры. Отдельно рассмотрены эффекты совместного использования фагов и антибиотиков в комплексной терапии.

1. Иконникова Н.В. Бактериофаги – вирусы бактерий. Минск: ИВЦ Минфина; 2017. 41 c.

2. Адамов А.К., Наумшина М.С. Холерные вибрионы. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та; 1984. 328 с.

3. Ломов Ю.М., Сомова А.Г., Кудрякова Т.А. Холерные фаги. Ростов н/Д; 1990. 160 с.

4. Łusiak-Szelachowska M., Międzybrodzki R., Drulis-Kawa Z., Cater K., Knežević P., Winogradow C., Amaro K., Jończyk-Matysiak E., Weber-Dąbrowska B., Rękas J., Górski A. Bacteriophages and antibiotic interactions in clinical practice: what we have learned so far. J. Biomed. Sci. 2022; 29(1):23. DOI: 10.1186/s12929-022-00806-1.

5. Li X., Hu T., Wei J., He Y., Abdalla A.E., Wang G., Li Y., Teng T. Characterization of a novel bacteriophage Henu2 and evaluation of the synergistic antibacterial activity of phage-antibiotics. Antibiotics (Basel). 2021; 10(2):174. DOI: 10.3390/antibiotics10020174.

6. Li X., He Y., Wang Z., Wei J., Hu T., Si J., Tao G., Zhang L., Xie L., Abdalla A.E., Wang G., Li Y., Teng T. A combination therapy of phages and antibiotics: two is better than one. Int. J. Biol. Sci. 2021; 17(13):3573–82. DOI: 10.7150/ijbs.60551.

7. Drulis-Kawa Z., Majkowska-Skrobek G., Maciejewska B. Bacteriophages and phage-derived proteins – application approa ches. Curr. Med. Chem. 2015; 22(14):1757–73. DOI: 10.2174/0929867322666150209152851.

8. Payne R.J., Jansen V.A. Evidence for a phage prolife ration threshold? J. Virol. 2002; 76(24):13123–4. DOI: 10.1128/jvi.76.24.13123-13124.2002.

9. Alonso J.C., Sarachu A.N., Grau O. DNA gyrase inhibitors block development of Bacillus subtilis bacteriophage SP01. J. Virol. 1981; 39(3):855–60. DOI: 10.1128/JVI.39.3.855-860.1981.

10. Abedon S.T., Thomas-Abedon C., Thomas A., Mazure H. Bacteriophage prehistory: Is or is not Hankin, 1896, a phage reference? Bacteriophage. 2011; 1(3):174–8. DOI: 10.4161/bact.1.3.16591.

11. Летаров А.В. История ранних исследований бактериофагов и рождение основных концепций в вирусологии. Биохимия. 2020; 85(9):1189–212. DOI: 10.31857/S0320972520090031.

12. Горшенин А.В. Участие микробиологов З.В. Ермолье вой и Л.М. Якобсон в научной дискуссии о судьбе производства советских холерных бактериофагов в 1967 году. Самарский научный вестник. 2021; 10(4):201–7. DOI: 10.17816/snv2021104211.

13. Krupovic M., Prangishvili D., Hendrix R.W., Bamford D.H. Genomics of bacterial and archaeal viruses: dynamics within the prokaryotic virosphere. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2011; 75(4):610–35. DOI: 10.1128/MMBR.00011-11.

14. Waldor M.K., Mekalanos J.J. Lysogenic conversion by a filamentous phage encoding cholerae toxin. Science. 1996; 272(5270):1910–4. DOI: 10.1126/science.272.5270.1910.

15. Boyd C.M., Angermeyer A., Hays S.G., Barth Z.K., Patel K.M., Seed K.D. Bacteriophage ICP1: a persistent predator of Vibrio cholerae. Annu. Rev. Virol. 2021; 8(1):285–304. DOI: 10.1146/annurev-virology-091919-072020.

16. Заднова С.П., Плеханов Н.А., Спирина А.Ю., Швиденко И.Г., Савельев В.Н. Выявление фагоиндуцируемых мобильных генетических элементов в штаммах Vibrio cholerae О1 биовара Эль Тор. Проблемы особо опасных инфекций. 2023; 2:112–9. DOI: 10.21055/0370-1069-2023-2-112-119.

17. Giri N. Bacteriophage structure, classification, assembly and phage therapy. Biosci. Biotech. Res. Asia. 2021; 18(2):239–50. DOI: 10.13005/bbra/2911.

18. Ильина Т.С. Нитчатые бактериофаги и их роль в вирулентности и эволюции патогенных бактерий. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2015; 1:3–10. DOI: 10.3103/S0891416815010036.

19. Phage Population Dynamics. In: Nicastro J., Wong S., Khazaei Z., Lam P., Blay J., Slavcev R.A. Bacteriophage Applications – Historical Perspective and Future Potential. Part of SpringerBriefs in Biochemistry and Molecular Biology. Springer; 2016. P. 44–5. DOI: 10.1007/978-3-319-45791-8_5.

20. Turner D., Shkoporov A.N., Lood C., Millard A.D., Dutilh B.E., Alfenas-Zerbini P., van Zyl L.J., Aziz R.K., Oksanen H.M., Poranen M.M., Kropinski A.M., Barylski J., Brister J.R., Chanisvili N., Edwards R.A., Enault F., Gillis A., Knezevic P., Krupovic M., Kurtböke I., Kushkina A., Lavigne R., Lehman S., Lobocka M., Moraru C., Moreno Switt A., Morozova V., Nakavuma J., Reyes Muñoz A., Rūmnieks J., Sarkar B.L., Sullivan M.B., Uchiyama J., Wittmann J., Yigang T., Adriaenssens E.M. Abolishment of morphology-based taxa and change to binomial species names: 2022 taxonomy update of the ICTV bacterial viruses subcommittee. Arch. Virol. 2023; 168(2):74. DOI: 10.1007/s00705-022-05694-2.

21. Casjens S.R., Gilcrease E.B. Determining DNA packaging strategy by analysis of the termini of the chromosomes in tailed-bacteriophage virions. Methods Mol. Boil. 2009; 502:91–111. DOI: 10.1007/978-1-60327-565-1_7.

22. Shen X., Zhang J., Xu J., Du P., Pang B., Li J., Kan B. The resistance of Vibrio cholerae O1 El Tor Strains to the typing phage 919TP, a member of K139 phage family. Front. Microbiol. 2016; 7:726. DOI: 10.3389/fmicb.2016.00726.

23. LeGault K.N., Hays S.G., Angermeyer A., McKitterick A.C., Johura F.T., Sultana M., Ahmed T., Alam M., Seed K.D. Temporal shifts in antibiotic resistance elements govern phage-pathogen conflicts. Science. 2021; 373(6554):eabg2166. DOI: 10.1126/science.abg2166.

24. Catalão M.J., Gil F., Moniz-Pereira J., São-José C., Pimentel M. Diversity in bacterial lysis systems: bacteriophages show the way. FEMS Microbiol. Rev. 2013; 37(4):554–71. DOI: 10.1111/1574-6976.12006.

25. Hays S.G., Seed K.D. Dominant Vibrio cholerae phage exhibits lysis inhibition sensitive to disruption by a defensive phage satellite. Elife. 2020; 9:e53200. DOI: 10.7554/eLife.53200.

26. Loh B., Kuhn A., Leptihn S. The fascinating biology behind phage display: filamentous phage assembly. Mol. Microbiol. 2019; 111(5):1132–8. DOI: 10.1111/mmi.14187.

27. Rakonjac J., Bennett N.J., Spagnuolo J., Gagic D., Russel M. Filamentous bacteriophage: biology, phage display and nanotechno logy applications. Curr. Issues Mol. Biol. 2011; 13(2):51–76.

28. Смирнова Н.И., Кульшань Т.А., Челдышова Н.Б., Осин А.В. Структурные и функциональные изменения генома возбудителя холеры в водной среде. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007; 5:22–8.

29. Pathania A., Hopper C., Pandi A., Függer M., Nowak T., Kushwaha M. A synthetic communication system uncovers extracellular immunity that self-limits bacteriophage transmission. bioRxiv. 2022; 5(11):1–29. DOI: 10.1101/2022.05.11.491355.

30. Lenski R.E. Dynamics of interactions between bacteria and virulent bacteriophage. In: Marshall K.C., editor. Advances in Microbial Ecology. 1988. Vol. 10. P. 1–44. DOI: 10.1007/978-1-4684-5409-3_1.

31. Davis B.M., Kimsey H.H., Kane A.V., Waldor M.K. A sa tellite phage-encoded antirepressor induces repressor aggregation and cholera toxin gene transfer. EMBO J. 2002; 21(16):4240–9. DOI: 10.1093/emboj/cdf427.

32. Zingl F.G., Kohl P., Cakar F., Leitner D.R., Mitterer F., Bonnington K.E., Rechberger G.N., Kuehn M.J., Guan Z., Reidl J., Schild S. Outer membrane vesiculation facilitates surface exchange and in vivo adaptation of Vibrio cholerae. Cell Host Microbe. 2020; 27(2):225–237.e8. DOI: 10.1016/j.chom.2019.12.002.

33. Barth Z.K., Silvas T.V., Angermeyer A., Seed K.D. Genome replication dynamics of a bacteriophage and its satellite reveal stra tegies for parasitism and viral restriction. Nucleic Acids Res. 2020; 48(1):249–63. DOI: 10.1093/nar/gkz1005.

34. Заднова С.П., Плеханов Н.А., Спирина А.Ю., Челдышова Н.Б. Анализ антифаговых систем в штаммах Vibrio cholerae O1 биовара Эль Тор. Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2023; 31(11):94–100. DOI: 10.35627/2219-5238/2023-31-11-94-100.

35. Goldfarb T., Sberro H., Weinstock E., Cohen O., Doron S., Charpak-Amikam Y., Afik S., Ofir G., Sorek R. BREX is a novel phage resistance system widespread in microbial genomes. EMBO J. 2015; 34(2):169–83. DOI: 10.15252/embj.201489455.

36. Lopatina A., Tal N., Sorek R. Abortive infection: bacterial suicide as an antiviral immune strategy. Annu. Rev. Virol. 2020; 7(1):371–84. DOI: 10.1146/annurev-virology-011620-040628.

37. Barth Z.K., Nguyen M.H., Seed K.D. A chimeric nuclease substitutes a phage CRISPR-Cas system to provide sequence-specific immunity against subviral parasites. Elife. 2021; 10:e68339. DOI: 10.7554/eLife.68339.

38. Petrov V.M., Ratnayaka S., Nolan J.M., Miller E.S., Karam J.D. Genomes of the T4-related bacteriophages as windows on microbial genome evolution. Virol. J. 2010; 7:292. DOI: 10.1186/1743-422X-7-292.

39. Seed K.D., Yen M., Shapiro B.J., Hilaire I.J., Charles R.C., Teng J.E., Camilli A. Evolutionary consequences of intra-patient phage predation on microbial populations. Elife. 2014; 3:e03497. DOI: 10.7554/eLife.03497.

40. Погожова М.П., Гаевская Н.Е., Водопьянов А.С., Писанов Р.В., Аноприенко А.О., Романова Л.В., Тюрина А.В. Биологические свойства и генетическая характеристика экспериментальных диагностических бактериофагов Vibrio cholerae. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2021; 98(3):290–7. DOI: 10.36233/0372-9311-39.

41. Погожова М.П., Гаевская Н.Е., Тюрина А.В., Аноприенко А.О. Создание коллекции фагов патогенных вибрионов и ее применение в диагностических и профилактических целях. Вестник биотехнологии и физико-химической биологии имени Ю.А. Овчинникова. 2023; 19(3):37–45.

42. CDC. Laboratory methods for the diagnosis of Vibrio cholerae. [Электронный ресурс]. URL: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/52473/cdc_52473_DS1.pdf?download-document-submit=Download (дата обращения 27.02.2024).

43. Остроумова Н.М., Мороз В.П., Караваева Т.Б., Коровкина Г.И., Грачева И.В. Внутривидовая дифференциация Vibrio cholerae по иммунотипу их умеренных фагов на токсигенные (Vct+ ) и нетоксигенные (Vсt – ) варианты. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1993; 4:116–20.

44. Chattopadhyay D.J., Sarkar B.L., Ansari M.Q., Chakrabarti B.K., Roy M.K., Ghosh A.N., Pal S.C. New phage typing scheme for Vibrio cholerae O1 biotype El Tor strains. J. Clin. Microbiol. 1993; 31(6):1579–85. DOI: 10.1128/jcm.31.6.1579-1585.1993.

45. Sarkar B.L., De S.P., Saha M.R., Niyogi S.K., Roy M.K. Validity of new phage typing scheme against Vibrio cholerae 01 biotype ElTor strains. Indian J. Med. Res. 1994; 99:159–61.

46. Gao S., Wu S., Liu B. Characteristics of typing phages of Vibrio cholerae biotype El Tor. Fu Huo Luan Zi Liao Hui Bian. 1984; 4:237–45.

47. Chakrabarti A.K., Ghosh A.N., Nair G.B., Niyogi S.K., Bhattacharya S.K., Sarkar B.L. Development and evaluation of a phage typing scheme for Vibrio cholerae O139. J. Clin. Microbiol. 2000; 38(1):44–9. DOI: 10.1128/JCM.38.1.44-49.2000.

48. Rowe B., Frost J.A. Vibrio phages and phage-typing. In: Barua D., Greenough W.B., editors. Cholera. Part of Current Topics in Infectious Disease. Springer, Boston, MA; 1992. P. 95–105. DOI: 10.1007/978-1-4757-9688-9_5.

49. Yen M., Camilli A. Mechanisms of the evolutionary arms race between Vibrio cholerae and Vibriophage clinical isolates. Int. Microbiol. 2017; 20(3):116–20. DOI: 10.2436/20.1501.01.292.

50. Планкина З.А., Никонов А.Г., Саямов Р.М., Котлярова Р.И. Борьба с холерой в Афганистане. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1961; 32:202–4.

51. Monsur K.A., Rahman M.A., Huq F., Islam M.N., Northrup R.S., Hirschhorn N. Effect of massive doses of bacteriophage on excretion of vibrios, duration of diarrhoea and output of stools in acute cases of cholera. Bull. World Health Organ. 1970; 42(5):723–32.

52. Marcuk L.M., Nikiforov V.N., Scerbak J.F., Levitov T.A., Kotljarova R.I., Naumsina M.S., Dovydov S.U., Monsur K.A., Rahman M.A., Latif M.A., Northrup R.S., Cash R.A., Huq I., Dey C.R., Phillips R.A. Clinical studies of the use of bacteriophage in the treatment of cholera. Bull. World Health Organ. 1971; 45(1):77–83.

53. Jaiswal A., Koley H., Ghosh A., Palit A., Sarkar B. Efficacy of cocktail phage therapy in treating Vibrio cholerae infection in rabbit model. Microbes Infect. 2013; 15(2):152–6. DOI: 10.1016/j.micinf.2012.11.002.

54. Bhandare S., Colom J., Baig A., Ritchie J.M., Bukhari H., Shah M.A., Sarkar B.L., Su J., Wren B., Barrow P., Atterbury R.J. Reviving phage therapy for the treatment of cholera. J. Infect. Dis. 2019; 219(5):786–94. DOI: 10.1093/infdis/jiy563.

55. Chakrabarti A.K., Biswas A., Tewari D.N., Mondal P.P., Dutta S. Phage types of Vibrio cholerae O1 biotype ElTor strains isolated from India during 2012–2017. J. Glob. Infect. Dis. 2020; 12(2):94–100. DOI: 10.4103/jgid.jgid_42_19.

56. Бочкарева С.С., Алешкин А.В., Ершова О.Н., Новикова Л.И., Караулов А.В., Киселева И.А., Зулькарнеев Э.Р., Рубальский Е.О., Зейгарник М.В. Гуморальный иммунный ответ на бактериофаги на фоне фаготерапии инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП). Инфекционные болезни. 2017; 15(1):35–40. DOI: 10.20953/1729-9225-2017-1-35-40.

57. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза». [Электронный ресурс]. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71446406/#review (дата обращения 26.02.2024).

58. Тюрина А.В., Гаевская Н.Е., Селянская Н.А., Егиазарян Л.А., Погожова М.П., Головин С.Н., Пасюкова Н.И. Активность препарата бактериофагов в отношении антибиотикорезистентных штаммов холерных вибрионов. Антибиотики и химиотерапия. 2018; 63(7-8):29–32.

59. Аноприенко А.О., Тюрина А.В., Гаевская Н.Е., Погожова М.П. Создание экспериментального профилактического препарата на основе холерных бактериофагов. Вестник биотехнологии и физико-химической биологии имени Ю.А. Овчинникова. 2020; 16(3):10–3.

60. Иванова И.А., Гаевская Н.Е., Тюрина А.В., Омельченко Н.Д., Филиппенко А.В., Труфанова А.А. Способ профилактики холеры с помощью бактериофагов. Патент РФ № 2783000, опубл. 08.11.2022. Бюл. № 31.