Современные подходы к бактериофаготерапии инфекционных болезней

В обзоре проанализированы работы отечественных и зарубежных авторов, касающиеся применения бактериофагов в качестве альтернативного способа терапии и профилактики развития воспалительного процесса при бактериальных инфекциях. Приведены исторические сведения о фаговой терапии. Рассмотрены свойства умеренных и вирулентных бактериофагов, основные механизмы взаимодействия препаратов на основе бактериофагов с бактериальной клеткой. Отмечены характерные отличия взаимодействия «бактериофаг – бактерия» от воздействия антибиотиков на микроорганизмы. Представлены сведения об особенностях поверхностного связывания фагов с микроорганизмами, антифаговых системах защиты бактерий, а также о молекулярных и генетических антибактериальных механизмах противодействия у фагов. Приведены данные экспериментальных и клинических исследований антифагового клеточного и гуморального иммунитета и влияния фагов на продукцию цитокинов. Обзор освещает современное состояние вопроса лечебно-профилактической значимости бактериофагов в отношении широкого спектра бактериальных инфекций. Особое внимание уделено исследованиям, касающимся изучения применения бактериофагов для профилактики и терапии болезней, вызванных особо опасными микроорганизмами. Представлены сведения об использовании фаготерапии в качестве альтернативного антибиотикам средства борьбы с бактериальной инфекцией как в виде самостоятельного способа профилактики и лечения, так и в комплексе с антибиотикотерапией. Приведены данные о разнообразных механизмах синергии препаратов бактериофагов и антибиотиков. В обзор включены литературные источники, описывающие возникновение патологических реакций на введение бактериофагов, а также примеры, убедительно доказывающие эффективность стратегии комплексного подхода с включением фагов в схемы борьбы с инфекционными болезнями, которая в будущем должна занять стабильную нишу. 

1. Летаров А.В. История ранних исследований бактериофагов и рождение основных концепций вирусологии. Биохимия. 2020; 85(9):1189–212. DOI: 10.31857/S0320972520090031.

2. Горшенин А.В. К истории жизни и научной работы советского микробиолога З.В. Ермольевой: историографическая характеристика постсоветских публикаций. Самарский научный вестник. 2020; 9(4):268–71. DOI: 10.17816/snv202094210.

3. Гаевская Н.Е., Македонова Л.Д. Использование бактериофагов в лабораторной диагностике холеры. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61(12):849–52. DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-12-849-852.

4. Rodrigues R.L., Denhardt D.T., editors. Vectors: A Survey of Molecular Cloning Vectors and Their Uses. Boston: Butterworth; 1988. 578 p.

5. Боргоякова М.Б., Ильичев А.А. Бактериофаги. Практикум по молекулярной вирусологии. Новосибирск; 2013. 34 с. [Электронный ресурс]. URL: https://nsu.ru/xmlui/bitstream/handle/nsu/600/bactiriofag.pdf.

6. Топчий Н.В., Топорков А.С. Бактериофаги в лечении острых кишечных инфекций. Медицинский совет. 2015; (8):74– 81. DOI: 10.21518/2079-701X-2015-8-74-81.

7. Ильина Т.С., Толордава Э.Р., Романова Ю.М. Взгляд на фаготерапию через 100 лет после открытия бактериофагов. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2019; 37(3):103–12. DOI: 10.17116/molgen201937031103.

8. ФармМедПром – Как вирусы предотвращают эпидемии и спасают жизни при чрезвычайных ситуациях: рассказывает эксперт. 30.08.2023. [Электронный ресурс]. URL: https://pharmmedprom.ru/articles/kak-virusi-predotvraschayut-epidemii-i-spasayut-zhizni-v-usloviyah-chrezvichainih-situatsii-rasskazivaet-ekspert/.

9. Łusiak-Szelachowska M., Międzybrodzki R., Drulis-Kawa Z., Cater K., Knežević P., Winogradow C., Amaro K., Jończyk-Matysiak E., Weber-Dąbrowska B., Rękas J., Górski A. Bacteriophages and antibiotic interactions in clinical practice: what we have learned so far. J. Biomed. Sci. 2022; 29(1):23. DOI: 10.1186/s12929-022-00806-1.

10. Nir-Paz R., Gelman D., Khouri A., Sisson B.M., Fackler J., Alkalay-Oren S., Khalifa L., Rimon A., Yerushalmy O., Bader R., Amit S., Coppenhagen-Glazer S., Henry M., Quinones J., Malagon F., Biswas B., Moses A.E., Merril G., Schooley R.T., Brownstein M.J., Weil Y.A., Hazan R. Successful treatment of antibiotic-resistant poly-microbial bone infection with bacteriophages and antibiotics combination. Clin. Infect. Dis. 2019; 69(11):2015–8. DOI: 10.1093/cid/ciz222.

11. Перепанова Т.С., Казаченко А.В., Хазан П.Л., Малова Ю.А. Терапевтическое применение бактериофагов: назад в будущее. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021; 23(1):55–64. DOI: 10.36488/cmac.2021.1.55-64.

12. Totté J.E.E., van Doorn M.B., Pasmans S.G.M.A. Successful treatment of chronic Staphylococcus aureus-related dermatoses with the topical endolysin Staphefekt SA.100: a report of 3 cases. Case Rep. Dermatol. 2017; 9(2):19–25. DOI: 10.1159/000473872.

13. Назаров П.А. Альтернативы антибиотикам: литические ферменты бактериофагов и фаговая терапия. Вестник РГМУ. 2018; (1):5–15. DOI: 10.24075/vrgmu.2018.002.

14. Sulakvelidze A., Alavidze Z., Morris J.G. Jr. Bacteriophage therapy. Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45(3):649–59. DOI: 10.1128/AAC.45.3.649-659.2001.

15. Гаевская Н.Е., Кочеткова А.О. Новые расы холерных бактериофагов, перспективные для использования в лабораторной диагностике холеры. Клиническая лабораторная диагностика. 2017; 62(7):440–3. DOI: 10.18821/0869-2084-2017-62-7-440-443.

16. Овчинникова М.В., Коровкина Г.И., Грачева И.В., Аленкина Т.В. Лизогенная система неэпидемических холерных вибрионов биовара эльтор, резистентных к диагностическому бактериофагу CTX-. Проблемы особо опасных инфекций. 2012; (2):43–5. DOI: 10.21055/0370-1069-2012-2(112)-43-45.

17. Vagima Y., Gur D., Aftalion M., Moses S., Levy Y., Makovitzki A., Holtzman T., Oren Z, Segula Y., Fatelevich E., Tidhar A., Zauberman A., Rotem S., Mamroud E., SteinbergerLevy I. Therapy potentiates second-line antibiotic treatment against pneumonic plague. Viruses. 2022; 14(4):688. DOI: 10.3390/v14040688.

18. Григорьев А.А., Борисевич И.В., Дармов И.В., Бондарев В.П., Кузнецов С.Л., Миронин А.В., Погорельский И.П., Летаров А.В., Куликов Е.Е., Маныкин А.А. Выделение и свойства туляремийного бактериофага ГАЛ. Проблемы особо опасных инфекций. 2008; (98):33–6. DOI: 10.21055/0370-1069-2008-4(98)-33-36.

19. Taран И.Ф., Занина В.М., Лямкин Г.И., Цыбин Б.П., Тихенко Н.И. Сравнительная оценка спектра литических эффектов бактериофагов TB, Wb, Fi, BK2 и R на различные виды бруцелл. Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии. 1983; (2):48–52.

20. Aghebati-Maleki L., Bakhshinejad B., Baradaran B., Motallebnezhad M., Aghebati-Maleki A., Nickho H., Yousefi M., Majidi J. Phage display as a promising approach for vaccine development. J. Biomed. Sci. 2016; 23(1):66. DOI: 10.1186/s12929-016-0285-9.

21. Dunne M., Rupf B., Tala M., Qabrati X., Ernst P., Shen Y., Sumrall E., Heeb L., Plückthun A., Loessner M.J., Kilcher S. Reprogramming bacteriophage host range through structure-guided design of chimeric receptor binding proteins. Cell Reports. 2019; 29(5):1336–50.e4. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.062.

22. Ofir G., Sorek R. Contemporary phage biology: from classic models to new insights. Cell. 2018; 172(6):1260–70. DOI: 10.1016/j.cell.2017.10.045.

23. Bertozzi Silva J., Storms Z., Sauvageau D. Host receptors for bacteriophage adsorption. FEMS Microbiol. Lett. 2016; 363(4):fnw002. DOI: 10.1093/femsle/fnw002.

24. Dou C., Xiong J., Gu Y., Yin K., Wang J., Hu Y., Zhou D., Fu X., Qi S., Zhu X., Yao S., Xu H., Nie C., Liang Z., Yang S., Wei Y., Cheng W. Structural and functional insights into the regulation of the lysis-lysogeny decision in viral communities. Nat. Microbiol. 2018; 3(11):1285–94. DOI: 10.1038/s41564-018-0259-7.

25. Howard-Varona C., Hargreaves K.R., Abedon S.T., Sullivan M.B. Lysogeny in nature: mechanisms, impact and ecology of temperate phages. ISME J. 2017; 11(7):1511–20. DOI: 10.1038/ismej.2017.16.

26. Bondy-Denomy J., Qian J., Westra E.R., Buckling A., Guttman D.S., Davidson A.R., Maxwell K.L. Prophages mediate defense against phage infection through diverse mechanisms. ISME J. 2016; 10(12):2854–66. DOI: 10.1038/ismej.2016.79.

27. Henrot C., Petit M.A. Signals triggering profage induction in the gut microbiota. Mol. Microbiol. 2022; 118(5):494–502. DOI: 10.1111/mmi.14983.

28. Shield C.G., Swift B.M.C., McHugh T.D., Dedrick R.M., Hatfull G.F., Satta G. Application of bacteriophages for mycobacterial infections, from diagnosis to treatment. Microorganisms. 2021; 9(11):2366. DOI: 10.3390/microorganisms9112366.

29. Modrich P. Structures and mechanisms of DNA restriction and modification enzymes. Q. Rev. Biophys. 1979; 12(3):315–69. DOI: 10.1017/s0033583500005461.

30. Каттер Э., Сулаквелидзе А., редакторы. Бактериофаги: биология и применение. М.: Научный мир; 2012. 636 с.

31. Salmond G.P., Fineran P.C. A century of the phage: past, present and future. Nat. Rev. Microbiol. 2015; 13(12):777–86. DOI: 10.1038/nrmicro3564.

32. Yang H., Zhang Y., Yu J., Huang Y., Zhang X.E., Wei H. Novel chimeric lysin with high-level antimicrobial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in vitro and in vivo. Antimicrob. Agents Chemother. 2014; 58(1):536–42. DOI: 10.1128/AAC.01793-13.

33. Djurkovic S., Loeffler J.M., Fischetti V.A. Synergistic killing of Streptococcus pneumoniae with the bacteriophage lytic enzyme Cpl-1 and penicillin or gentamicin depends on the level of penicillin resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49(3):1225–8. DOI: 10.1128/AAC.49.3.1225-1228.2005.

34. Ju Z., Sun W. Drug delivery vectors based on filamentous bacteriophages and phage-mimetic nanoparticles. Drug Delivery. 2017; 24(1):1898–908. DOI: 10.1080/10717544.2017.1410259.

35. Костюкевич О.И. Применение бактериофагов в клинической практике: эпоха Возрождения. Русский медицинский журнал. 2015; (21):1258–62.

36. Алексанина Н.В., Твердохлебова Т.И. Фагорезистентность условно-патогенных бактерий кишечной микробиоты у детей с нарушениями микробиоценоза. Журнал инфектологии. 2021; 13(2):102–7. DOI: 10.22625/2072-6732-2021-13-2-102-107.

37. Бочкарева С.С., Караулов А.В., Алешкин А.В., Новикова Л.И., Федорова И.М., Бляхер М.С., Котелева С.И., Капустин И.В. Методические подходы к оценке некоторых параметров гуморального и клеточного иммунного ответа на бактериофаги. Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64(4):237–42. DOI: 10.18821/0869-2084-2019-64-4-237-242.

38. Dalmasso M., Hill C., Ross R.P. Exploting gut bacteriophages for human health. Trends Microbiol. 2014; 22(7):399–405. DOI: 10.1016/j.tim.2014.02.010.

39. De Sordi L., Lourenço M., Debarbieux L. “I will survive”: A tale of bacteriophage-bacteria coevolution in the gut. Gut Microbes. 2019; 10(1):92–9. DOI: 10.1080/19490976.2018.1474322.

40. Dufour N., Clermont O., La Combe B., Messika J., Dion S., Khanna V., Denamur E., Ricard J.D., Debarbieux L. Bacteriophage LM33_P1, a fast-acting weapon against the pandemic ST131-025b: H4 Escherichia coli clonal complex. J. Antimicrob. Chemother. 2016; 71(11):3072–80. DOI: 10.1093/jac/dkw253.

41. Корниенко Е.А. Микробиота кишечника как ключевой фактор формирования иммунитета и толерантности. Возможности пробиотиков. Медицинский совет. 2020; (10):92– 100. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-10-92-100.

42. Van Belleghem J.D., Dąbrowska K., Vaneechoutte M., Barr J.J., Bollyky P.L. Interactions between bacteriophage, bacteria, and the mammalian immune system. Viruses. 2019; 11(1):10. DOI: 10.3390/v11010010.

43. Majewska J., Beta W., Lecion D., Hodyra-Stefaniak K., Kłopot A., Kaźmierczak Z.. Miernikiewicz P., Piotrowicz A., Ciekot J., Owczarek B., Kopciuch A., Wojtyna K., Harhala M., Mąkosa M., Dąbrowska K. Oral application of T4 phage induces weak antibody production in the gut and in the blood. Viruses. 2015; 7(8):4783–99. DOI: 10.3390/v7082845.

44. Duan Y., Young R., Schnabl B. Bacteriophages and their potential for treatment of gastrointestinal diseases. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2022; 19(2):135–44. DOI: 10.1038/s41575-021-00536-z.

45. Henry K.A., Murira A., van Houten N.E., Scot J.K. Developing strategies to enhance and focus humoral immune responses using filamentous phage as a model antigen. Bioeng. Bugs. 2011; 2(5):275–83. DOI: 10.4161/bbug.2.5.16559.

46. Zhang L., Hou X., Sun L., He T., Wei R., Pang M., Wang R. Staphylococcus aureus bacteriophage suppresses LPS-induced inflammation in MAC-T bovine mammary epithelial cells. Front. Microbiol. 2018; 9:1614. DOI: 10.3389/fmicb.2018.01614.

47. Гончар Н.В., Ермоленко К.Д., Скрипченко Н.В. Персонифицированная терапия бактериофагами заболеваний органов пищеварения. Журнал инфектологии. 2022; 14(2):47–54. DOI: 10.22625/2072-6732-2022-14-2-47-54.

48. Sweere J.M., Van Belleghem J.D., Ishak H., Bach M.S., Popescu M., Sunkari V., Kaber G., Manasherob R., Suh G.A., Cao X., de Vries C.R., Lam D.N., Marshall P.L., Birukova M., Katznelson E., Lazzareschi D.V., Balaji S., Keswani S.G., Hawn T.R., Secor P.R., Bollyky P.L. Bacteriophage trigger antiviral immunity and prevent clearance of bacterial infection. Science. 2019; 363(6434):eaat9691. DOI: 10.1126/science.aat9691.

49. Gogokhia L., Buhrke K., Bell R., Hoffman B., Brown D.G., Hanke-Gogokhia C., Ajami N.J., Wong M.C., Ghazaryan A., Valentine J.F., Porter N., Martens E., O’Connell R., Jacob V., Scherl E., Crawford C., Stephens W.Z., Casjens S.R., Longman R.S., Round J.L. Expansion of bacteriophages is linked to aggravated intestinal inflammation and colitis. Cell Host Microbe. 2019; 25(2):285–99.e8. DOI: 10.1016/j.chom.2019.01.008.

50. Grubb D.S., Wrigley S.D., Freedman K.E., Wei Y., Vazquez A.R., Trotter R.E., Wallace T.C., Johnson S.A., Weir T.L. PHAGE-2 study: supplemental bacteriophages extend Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL04 benefits on gut health and microbiota in healthy adults. Nutrients. 2020; 12(8):2474. DOI: 10.3390/nu12082474.

51. Асланов Б.И., Любимова А.В., Зуева Л.П. Бактериофаги как эффективные противоэпидемические средства для купирования вспышек внутрибольничных инфекций. Журнал инфектологии. 2019; 11(1):65–70. DOI: 10.22625/2072-6732-2019-11-1-65-70.

52. Бабаян М.Л. Место бактериофагов в терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта. Медицинский совет. 2015; (14):64–72. DOI: 10.21518/2079-701X-2015-14-64-72.

53. Делягин В.М. Бактериофаготерапия на современном этапе. Русский медицинский журнал. 2015; 23(3):132–6.

54. Merabishvili M., Pirnay J.P., De Vos D. Guidelines to compose an ideal bacteriophage cocktail. Methods Mol. Biol. 2018; 1693:99–110. DOI: 10.1007/978-1-4939-7395-8_9.

55. Вакарина А.А., Катаева Л.В., Степанова Т.Ф. Влияние бактериофагов на чувствительность условно-патогенных бактерий к антибактериальным препаратам. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2019; (2):3–7. DOI: 10.36233/0372-9311-2019-2-3-7.

56. Save J., Que Y.A., Entenza J.M., Kolenda C., Laurent F., Resch G. Bacteriophages combined with subtherapeutic doses of flucloxacillin act synergistically against Staphylococcus aureus experimental infectious endocarditis. J. Am. Heart Assoc. 2022; 11(3):e023080. DOI: 10.1161/JAHA.121.023080.

57. Lu H., Li Z., Elbaz A., Ni S.Q. Synergistic action of phages and lytic proteins with antibiotics: a combination strategy to target bacteria and biofilms. BMC Microbiol. 2023; 23(1):149. DOI: 10.1186/s12866-023-02881-2.

58. Zhao N., Li L., Luo G., Xie S., Lin Y., Han S., Huang Y., Zheng S. Multiplex gene editing and large DNA fragment deletion by the CRISPR/Cpf1RecE/T system in Corynebacterium glutamicum. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2020; 47(8):599–608. DOI: 10.1007/s10295-020-02304-5.

59. Давидович Н.В., Кукалевская Н.Н., Башилова Е.Н., Бажукова Т.А. Основные принципы эволюции антибиотикорезистентности у бактерий (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65(6):387–93. DOI: 10.18821/0869-2084-2020-65-6-387-393.

60. Chen Y., Batra H., Dong J., Chen C., Rao V.B., Tao P. Genetic engineering of bacteriophages against infectious diseases. Front. Microbiol. 2019; 10:954. DOI: 10.3389/fmicb.2019.00954.